Evoluční procesy neoptimalizují organismy s cílem dosáhnout maximální délky života. Důkazem jsou výsledky výzkumů na laboratorních modelech, jako je hlístice Caenorhabditis elegans, u nichž lze drobnými genetickými úpravami životnost prodloužit. Aktuální poznatky naznačují, že důvodem tohoto stavu je nastavení mechanismů buněčné údržby, které jsou v přirozeném stavu podřízeny kompromisům mezi jednotlivými metabolickými procesy.
Mechanismus buněčné proteostázy a odpověď na nesbalené proteiny
Jedním z klíčových procesů pro udržení buněčné integrity je takzvaná odpověď na nesbalené proteiny (unfolded protein response, UPR). Tento systém identifikuje a odstraňuje chybně poskládané proteiny, jejichž akumulace je jedním z definovaných znaků stárnutí. Funkce tohoto systému je však energeticky náročná a evolučně nastavená tak, aby balancovala mezi potřebami údržby a dalšími buněčnými aktivitami. Z tohoto pohledu se jeví přirozené nastavení proteostázy u volně žijících jedinců jako suboptimální z hlediska dlouhověkosti.
Výzkum publikovaný v odborném časopise Aging Cell identifikoval existenci funkčního kompromisu mezi dvěma odlišnými cestami odpovědi na nesbalené proteiny. Jedná se o odpověď v endoplazmatickém retikulu (UPRER) a odpověď v cytosolu (UPRcyto). Studie na modelu C. elegans prokázala, že zdraví jedinci udržují vysokou aktivitu UPRER a nízkou aktivitu UPRcyto. Tato rovnováha je aktivně řízena transkripčním faktorem LET-607, který je ortologem savčího proteinu CREBH.
Molekulární mechanismus rebalance
Vědecký tým zjistil, že odstranění faktoru LET-607 vede k přenastavení této rovnováhy. Dochází k poklesu aktivity UPRER a současnému nárůstu aktivity UPRcyto. Tento posun v buněčné regulaci přímo koreluje s prodloužením délky života testovaných hlístic. Mechanismem tohoto jevu je snížení aktivity cyklu jednoho uhlíku, který zajišťuje dodávky S-adenosylmethioninu. Následně dochází k uvolnění represe zprostředkované histonovou modifikací H3K9me3 v promotorech genů UPRcyto, což vede k jejich aktivaci.
Tyto závěry potvrzují platnost teorie antagonistické pleiotropie, která předpokládá, že evoluční mechanismy upřednostňují přežití v raných fázích života na úkor procesů, které by mohly zajistit delší životnost v pozdějším věku. Současná zjištění demonstrují, že rovnováha mezi systémy proteostázy není fixní, ale podléhá přepínatelným genetickým regulacím, které mají přímý vliv na délku života organismu.