Nová zjištění v oblasti neurodegenerativních onemocnění naznačují, že systémový zánět vznikající v periferních tkáních může hrát klíčovou roli při rozvoji Parkinsonovy choroby. Výzkum publikovaný v odborném časopise Cell Reports naznačuje, že zánětlivé procesy v těle jsou přenášeny do mozku prostřednictvím extracelulárních váčků, což vede k poškození nervové tkáně.
Mechanismus přenosu zánětu
Vědecký tým se zaměřil na dráhu cGAS-STING, která v buňkách běžně detekuje cizorodou DNA. U stárnoucích organismů však tato dráha reaguje i na vlastní buněčnou DNA, která se uvolňuje z poškozených jader nebo mitochondrií v důsledku narušené funkce buněčných recyklačních systémů. Tento proces vyvolává chronickou imunitní odpověď typu I interferonů.
Studie se specificky zabývala mutací G2019S v genu LRRK2, která je jednou z nejčastějších genetických příčin Parkinsonovy choroby. Tato mutace vede ke zvýšené aktivitě enzymu, což negativně ovlivňuje endolysozomální systém buňky. Výsledkem je hromadění poškozené DNA v cytosolu a její následné vylučování mimo buňku prostřednictvím extracelulárních váčků. Tyto váčky fungují jako přenašeče zánětlivého signálu, který aktivuje dráhu cGAS-STING i ve vzdálených tkáních, včetně mozku.
Analýza na zvířecích a lidských modelech
Výzkumníci pracovali s myším modelem nesoucím mutaci LRRK2 a s klinickými vzorky od pacientů s Parkinsonovou chorobou. U myší bylo pozorováno, že zánětlivé markery se v periferních tkáních objevují výrazně dříve než známky zánětu v mozku a následný úbytek motorických funkcí. U modelových zvířat došlo také ke zvýšené propustnosti hematoencefalické bariéry, což usnadňuje průnik zánětlivých signálů z oběhové soustavy do centrálního nervového systému.
Klíčovým zjištěním bylo, že eliminace proteinu STING u myší s mutací LRRK2 zcela potlačila zvýšenou interferonovou odpověď a zabránila úbytku dopaminergních neuronů, což je jeden z hlavních patologických znaků Parkinsonovy choroby. Zánětlivá reakce byla u zkoumaných myší normalizována, což vedlo k ochraně před motorickým úpadkem.
Interpretace výsledků
Pozorování u lidských pacientů potvrdila hypotézu vytvořenou na základě laboratorních testů. Extracelulární váčky získané z plazmy a mozkomíšního moku pacientů s Parkinsonovou chorobou vykazovaly zvýšenou schopnost indukovat STING-dependentní zánětlivou odpověď. Současně byla u těchto pacientů potvrzena snížená účinnost endolysozomální degradace v makrofázích.
Autoři studie interpretují tato data jako důkaz, že zánět vznikající mimo mozek, označovaný jako inflammaging, hraje při neurodegeneraci aktivní roli. Extracelulární váčky v tomto procesu působí jako mechanismus, kterým je zánětlivá informace přenášena z periferních orgánů do mozku, kde následně přispívá k rozvoji onemocnění. Tato zjištění otevírají prostor pro další zkoumání terapeutických strategií zaměřených na modulaci dráhy cGAS-STING nebo ovlivnění endolysozomální funkce u pacientů s genetickou predispozicí k Parkinsonově chorobě.