Souvislost mezi narušenou homeostázou vápníkových iontů a procesy stárnutí byla potvrzena u modelů progeroidních i přirozeně stárnoucích myší. Výzkumný tým publikovaný v časopise Nature Communications identifikoval molekulární dráhu, která propojuje dysfunkci vápníkové signalizace s buněčným stárnutím, a prokázal, že farmakologická intervence cílená na tento proces může prodloužit střední i maximální délku života.
Mechanismus narušení vápníkové rovnováhy
Vápníkové ionty hrají klíčovou roli v buněčné signalizaci. Výzkum ukázal, že u buněk pacientů s Hutchinson-Gilfordovým syndromem progerie (HGPS) dochází k nadměrné koncentraci vápníku v cytoplazmě, zatímco v endoplazmatickém retikulu (ER), které je hlavním zdrojem vápníku v buňce, je jeho hladina snížena. Tento únik je způsoben nadměrnou aktivitou vápníkového kanálu IP3R.
Následkem tohoto nerovnovážného stavu dochází k upregulaci proteinu S100A6. Tento protein interaguje s enzymem PARP1, který je nezbytný pro opravu DNA. Zvýšená hladina S100A6 vede k degradaci PARP1, což způsobuje hromadění poškozené DNA a fragmentů chromatinu v cytoplazmě. Tento jev následně aktivuje zánětlivou dráhu cGAS-STING, která je spojována se stárnutím a buněčnou senescencí.
Vliv antidepresiva mianserin na délku života
Vzhledem k tomu, že přímá blokáda kanálů IP3R pomocí dříve testovaných látek vykazovala nežádoucí vedlejší účinky, vědci se zaměřili na antidepresivum mianserin. Tato látka působí jako antagonista serotoninových receptorů, čímž nepřímo brání úniku vápníku z endoplazmatického retikula.
Aplikace mianserinu u progeroidních myší vedla k obnově buněčné proliferace, snížení markerů poškození DNA a zánětlivých projevů. U těchto jedinců bylo zaznamenáno prodloužení střední doby přežití o 30 procent a zlepšení parametrů, jako je tělesná hmotnost či funkce orgánových soustav. Podobný efekt byl pozorován i u přirozeně stárnoucích myší, kde podávání mianserinu po dobu čtyř měsíců vedlo k prodloužení střední délky života o 17,5 procenta a ke zpomalení projevů tělesného chátrání.
Omezení studie
Výzkumníci upozorňují na několik omezení této studie. Testované vzorky byly početně omezené a experimenty s přirozeně stárnoucími myšmi byly provedeny výhradně na samcích, což omezuje generalizaci výsledků na celou populaci. Dalším faktorem je délka života kontrolních skupin, která byla v rámci provedených experimentů relativně nízká, což je otázka, které se v současnosti věnuje zvýšená pozornost v rámci geroscience. Přesto výsledky ukazují na souvislost mezi snížením hladiny S100A6, stabilizací vápníkové homeostázy a zmírněním projevů chronické senescence u savců.