Vliv proteinu Thrombospondin-1 na stárnutí kostní tkáně
Výzkum publikovaný v odborném časopise Aging Cell se zaměřil na mechanismy, které vedou k chronickému zánětu v kostní dřeni v průběhu stárnutí. Tento proces, označovaný jako inflammaging, narušuje schopnost regenerace kostní tkáně. Vědecký tým identifikoval protein Thrombospondin-1 (Thbs1) jako klíčovou součást sekrečního fenotypu spojeného se senescencí (SASP), který je produkován stárnoucími mezenchymálními stromálními buňkami v kostech.
Mechanismus působení na makrofágy
Studie popisuje, jakým způsobem Thbs1 ovlivňuje imunitní buňky v okolí. Protein se váže na receptor TGF-beta typu II na povrchu makrofágů, čímž aktivuje signální dráhu Smad3. Tato signalizace následně potlačuje regulátor mitofagie Pink1. Mitofagie je proces, při kterém buňka odstraňuje poškozené mitochondrie. Její omezení vede k hromadění mitochondriálního superoxidu a vzniku redoxní nerovnováhy. V důsledku těchto změn se makrofágy polarizují do prozánětlivého stavu označovaného jako M1.
Zpětnovazebná smyčka zánětu
Aktivované makrofágy typu M1 následně vylučují interleukin-6 (IL-6), který aktivuje dráhu JAK/STAT3 v mezenchymálních stromálních buňkách. Tato aktivace vede k přímému potlačení osteogenní diferenciace, tedy schopnosti buněk přeměnit se na kostní tkáň. Současně dochází k tomu, že aktivovaný protein STAT3 přímo stimuluje promotor genu pro Thbs1, čímž vzniká samoudržující se smyčka, která prohlubuje chronický zánět a snižuje regenerační potenciál kostí.
Možnosti terapeutického ovlivnění
Během experimentů prováděných in vivo u laboratorních potkanů s defekty kostní tkáně vedlo snížení hladiny Thbs1 pomocí metody genového knockdownu k obnovení mitochondriální homeostázy. U zkoumaných jedinců byl následně pozorován přechod makrofágů do protizánětlivého stavu M2, což bylo spojeno s prokazatelně vyšší mírou obnovy kostní tkáně. Zjištění naznačují, že osa zahrnující signalizační dráhy Thbs1/TGF-beta/Smad3/PINK1 a IL-6/JAK/STAT3 představuje významný faktor v procesu stárnutí skeletu a identifikuje Thbs1 jako možný cíl pro budoucí terapeutické intervence zaměřené na podporu regenerace kostí u starších jedinců.