Nová zjištění o mechanismech vzniku Alzheimerovy choroby
Výzkumný tým z Columbia University publikoval v odborném časopise Nature Neuroscience studii, která popisuje roli specifického systému pro likvidaci proteinů v neuronech při rozvoji Alzheimerovy choroby. Klíčovým prvkem je takzvaný neuroproteasom, proteinový komplex zabudovaný do buněčné membrány neuronů, který na rozdíl od běžných proteasomů v cytosolu umožňuje zpracování proteinů z vnitrobuněčného prostoru a jejich následnou eliminaci směrem do mezibuněčného prostoru.
Mechanismus agregace tau proteinu
Alzheimerova choroba je charakteristická výskytem amyloidových plaků a shluků tau proteinu uvnitř neuronů. Zatímco u vzácných dědičných forem onemocnění souvisí agregace tau proteinu s jeho přímou mutací, u sporadických případů, které tvoří většinu diagnóz, je příčina tvorby těchto shluků dosud neobjasněna. Výzkum ukázal, že pokud dojde k narušení funkce neuroproteasomů, zvyšuje se tendence tau proteinu k tvorbě nerozpustných vláken, která vykazují stejné biochemické vlastnosti jako vlákna nacházená u pacientů s Alzheimerovou chorobou.
Specifický dopad na proteostázu
Autoři studie vyvinuli metodu, která umožnila selektivní zablokování neuroproteasomů, aniž by došlo k ovlivnění proteasomů v cytosolu. Zjistili, že při blokádě pouze neuroproteasomů nedochází k aktivaci kompenzačních procesů, jako je autofagie či lysozomální čištění, které by jinak dokázaly vznikající agregáty odstranit. Právě tato absence záložních mechanismů vede k hromadění patologicky změněného tau proteinu.
Souvislost s genetickým rizikem a věkem
Výsledky dále naznačují přímou vazbu mezi neuroproteasomy a proteinem ApoE, jehož izoforma ApoE4 je hlavním genetickým rizikovým faktorem pro rozvoj Alzheimerovy choroby. Analýza mozkové tkáně potvrdila, že u nosičů genové varianty ApoE4 je hladina neuroproteasomů výrazně nižší než u nosičů protektivní varianty ApoE2 nebo neutrální varianty ApoE3.
Studie definuje koncept takzvané proteostatické rezervy neuronu. Neurony s variantou ApoE4 disponují nižší úrovní této rezervy, což je činí zranitelnějšími vůči vnějším vlivům, jako je přirozené stárnutí organismu. U testovaných modelů bylo pozorováno, že s postupujícím věkem hladina neuroproteasomů přirozeně klesá, což v kombinaci s nižší výchozí kapacitou u rizikových genotypů usnadňuje vznik patologických agregátů. Zjištěné poznatky o interakci mezi stárnutím, genetikou a funkcí neuroproteasomů představují podklad pro další výzkum zaměřený na prevenci neurodegenerace v jejích počátečních fázích.