Výzvy ve financování vědeckého výzkumu a jejich dopady na metodologii
Vědecký výzkum se dlouhodobě potýká s omezenými finančními prostředky a časovými limity. Tyto faktory mají zásadní vliv na směřování jednotlivých programů i na obecné standardy v různých oborech. Například v oblasti výzkumu nemocí je primární motivací pro výběr zvířecích modelů často snaha o snížení nákladů a zkrácení doby trvání studií. To může vést k vývoji umělých modelů, které mají nedostatečné spojení se skutečným stavem nebo směřují výzkum zavádějícím směrem.
Opakovaně se tak objevují situace, kdy jsou k replikaci fenotypů nemocí, které se pomalu vyvíjejí u geneticky normálních starých jedinců, používána mladá zvířata s poškozením, toxicitou nebo genetickou disabilitou. Předpoklady o mechanismech jsou pak součástí těchto zvířecích modelů. Alzheimerova choroba a mnohé druhy rakoviny jsou prominentními příklady stavů, u nichž jsou zavedené modely vysoce umělé a často sporné ve srovnání se skutečnými onemocněními, která mají napodobovat. Nejde však zdaleka o jediné příklady.
Nové poznatky z výzkumu melanomu
Současná výzkumná data poskytují příklad mezery ve znalostech, která může vzniknout, pokud se při práci s rakovinou, což je převážně onemocnění spojené s věkem, používají pouze modely mladých myší. Melanom je velmi dobře prostudovaný typ rakoviny, a díky nedávnému pokroku v imunoterapii se v současnosti řadí mezi méně ohrožující. Zatímco způsob, jakým se riziko melanomu mění s věkem u lidí, je dobře popsán, proběhlo jen málo výzkumů na myších, které by se pokusily pochopit, proč tento vzorec incidence existuje. Důvodem je, že takový výzkum vyžaduje větší náklady na čas a financování, aby bylo možné použít staré myši. Pokud však výzkumníci takové financování získají, obvykle objeví nové informace.
Výzkum z Fox Chase Cancer Center a data prezentovaná na výročním zasedání American Association for Cancer Research naznačují, že starší myši mohou nabídnout nové poznatky o rakovině a stárnutí. Riziko rakoviny se s věkem zvyšuje a u starších dospělých je často agresivnější a hůře léčitelné. Nicméně méně než 10 % studií na myších využívá stará zvířata, přičemž většina se spoléhá na myši zhruba odpovídající lidem v jejich raných dvaceti letech. Tato diskrepance může být jedním z důvodů, proč tolik protinádorových léků, které vykazují slibné výsledky v preklinických modelech, selže v klinických studiích na lidech.
Věkem podmíněné rozdíly v progresi melanomu
Nový výzkum naznačuje, že melanom se s věkem chová odlišně. Data ukázala, že šíření rakoviny bylo nejnižší u mladých myší, vrcholilo u myší středního věku a klesalo u velmi starých myší. V klinické praxi je incidence melanomu nízká u mladých dospělých, vrcholí mezi 65 a 79 lety a poté klesá u jedinců starších 79 let. Tento fenomén nebyl dosud studován v preklinických modelech, které se převážně zaměřovaly na mladé (osm týdnů staré) myši.
Výzkumníci naznačují, že klíčovým faktorem je specifická skupina imunitních buněk nazývaných gamma delta (γδ) T buňky, které působí jako včasná výstraha a pomáhají předcházet šíření rakoviny. Mladé a velmi staré myši měly více těchto ochranných imunitních buněk a jejich rakovina s větší pravděpodobností zůstávala v klidovém stavu nebo se šířila méně. Myši středního věku měly méně γδ T buněk a jejich melanom se s mnohem větší pravděpodobností šířil do orgánů, jako jsou plíce a játra.
Mechanismus imunitní regulace a role PROS1
Studie také ukázala, že samotné melanomové buňky mohou s věkem aktivně oslabovat imunitní systém. U myší středního věku melanom uvolňoval určité molekuly, které potlačovaly nebo vyčerpávaly γδ T buňky, což umožnilo dříve klidným rakovinným buňkám „probudit se“ a agresivně se šířit. Konkrétně data naznačila, že u středně starých myší melanomové buňky vylučovaly protein PROS1, který řídí proliferaci rakoviny.
Když výzkumníci odstranili γδ T buňky z mladých a velmi starých myší, šíření melanomu se zvýšilo, což naznačuje, že tyto imunitní buňky normálně pomáhají udržovat rakovinu pod kontrolou. Naopak blokování imunosupresivních signálů obnovilo imunitní ochranu a snížilo šíření rakoviny, ale pouze u myší středního věku. Výsledky studií na syngenních melanomových buňkách injikovaných do C57Bl/6 myší různého věku potvrdily, že středně staré myši měly významně zvýšenou infiltraci γδ T buněk v metastatických plicích a játrech ve srovnání s mladými a geriatrickými myšmi, které měly méně metastáz. Zvýšená exprese PROS1 v melanomových buňkách vedla k významně zvýšeným metastázám v plicích a játrech u středně starých myší ve srovnání s mladými. Zajímavé je, že geriatrické myši měly nižší úrovně metastáz, což replikuje klinická pozorování.
Potenciální důsledky pro terapii
Snížení infiltraci γδ T buněk u myší středního věku, indukované převážně sekrecí PROS1 z melanomových buněk, podporuje agresivní metastázy. Tato zjištění naznačují, že adoptivní léčba γδ T buňkami nebo použití inhibitoru PROS1 by mohlo představovat životaschopnou terapeutickou možnost pro léčbu metastáz u starších pacientů.