Regulace stárnutí a metabolické dráhy
Vliv inzulinu, inzulinu podobného růstového faktoru (IGF-1), růstového hormonu a receptorů těchto signálních molekul na proces stárnutí je předmětem rozsáhlého výzkumu. Tato oblast buněčné biochemie a metabolismu je v kontextu stárnutí považována za jednu z nejlépe prozkoumaných. Jde o klíčový soubor mechanismů, které regulují evolučně podmíněný kompromis mezi růstem a udržováním organismu. Tyto mechanismy jsou rovněž silně ovlivněny dobře prozkoumanou intervencí, kterou je kalorická restrikce. Četné studie na zvířatech prokázaly, že cílené ovlivnění různých částí těchto signálních procesů může vést k mírnému zpomalení stárnutí. V případě receptoru růstového hormonu vedlo genetické inženýrství, které způsobilo celoživotní ztrátu funkce, k vytvoření nejdéle žijících myších linií v laboratorních podmínkách. Tito trpasličí myši žili až o 70 % déle než jejich neupravení vrstevníci.
Rozdíly mezi druhy a lidské aplikace
U lidí s Laron syndromem se projevuje v podstatě stejná ztráta funkce a trpasličí vzrůst. Ačkoli se u nich může projevovat vyšší odolnost vůči některým nemocem souvisejícím s věkem, nevykazují bohužel podstatné prodloužení délky života. Podobná situace platí i pro praktikování kalorické restrikce u lidí. Ti mohou získat několik let navíc, ale zjevně nedochází k prodloužení života o 40 %, jak bylo pozorováno u studií na myších. Evoluce mechanismů souvisejících s růstem, udržováním a dostupností potravy vedla k velké plasticitě délky života u krátkověkých druhů, avšak nikoli u druhů s dlouhou dobou života. Zdravotní přínosy plynoucí z praktikování kalorické restrikce u lidí jsou značné ve srovnání s téměř všemi existujícími formami medicíny, ale výrazně zaostávají za budoucími ambicemi.
Vývoj látek ovlivňujících stárnutí
Vývoj látek napodobujících kalorickou restrikci (calorie restriction mimetic drugs) představuje významnou oblast zájmu ve výzkumných a vývojových komunitách. Cílem je nepřímo ovlivnit regulaci růstu versus udržování vyvoláním některých reakcí, které nastávají v prostředí sníženého příjmu kalorií. Další oblastí zájmu je vývoj léků, které přímoji zasahují do signalizace IGF-1, jež se podílí na regulaci růstu versus udržování. Současná open access studie slouží jako příklad proof-of-concept studie zaměřené na inhibici receptoru IGF-1, při níž byly použity kandidátské látky, které by nebyly vhodné pro další vývoj kvůli jejich profilům vedlejších účinků. Nicméně u myší prokazatelně způsobují mírné zpomalení stárnutí.
Studie inhibitorů receptoru IGF-1 u myší
Vědecký článek „Small-molecule IGF1R inhibitors extend healthspan in a mouse model“ se zabývá tímto tématem. Antagonistická pleiotropie IGF-1 signální kaskády je uznávána, jelikož podporuje růst a vývoj v mladším věku a zpomaluje stárnutí v pozdějším životě. Cílem této studie bylo testovat v experimentu s dlouhověkostí myší, zda perorálně podávané malé molekulární inhibitory IGF1R (small-molecule IGF1R inhibitors) mají potenciál jako terapie proti stárnutí. Myši C57BL/6 (25 samců a 25 samic na skupinu) byly léčeny selektivními inhibitory IGF1R, picropodophyllin (PPP) nebo 5-[3-(phenylmethoxy)phenyl]-7-[trans-3-(1-pyrrolidinylmethyl)cyclobutyl]-7H-pyrrolo[3-d]pyrimidin-4-amine (NVP-ADW742), prostřednictvím práškové diety počínaje 13 měsíci věku. Byly hodnoceny fyziologické a behaviorální parametry, stejně jako přežití.
Pozorovaná zjištění a vedlejší účinky
Obě sloučeniny chránily obě pohlaví před poklesem krátkodobé paměti; snižovaly systolický krevní tlak u samců a tepovou frekvenci u obou pohlaví; zachránily klesající glukózovou toleranci u samců; a eliminovaly vývoj šedivých chlupů, snižovaly křehkost a chránily před poklesem síly úchopu u samic myší. V rámci skupin nebyly pozorovány žádné rozdíly v křivkách přežití mezi pohlavími. V Kaplan-Meier analýze přežití nebyly mezi skupinami zjištěny žádné významné rozdíly. Nicméně křivka přežití ve skupině NVP-ADW742 byla „hranatější“ než u kontrolních, což naznačuje prodloužení zdravé délky života (healthspan) o 93 dní. Léčba PPP byla spojena s toxicitou, konkrétně gastrointestinálním krvácením. Dodatečná analýza podobnosti NVP-ADW742 s léčivy prokázala potenciální kardiotoxicitu a bioakumulaci v mozku.
Závěr studie
Na základě těchto zjištění lze konstatovat, že malé molekulární inhibitory IGF1R mají potenciál jako terapie, která by mohla zlepšit zdravou délku života a celkovou délku života u lidí. Nicméně obě molekuly testované v této studii vykazují vedlejší účinky, které mohou převážit jejich potenciální účinky proti stárnutí.