Zánět v mozku a neurodegenerativní onemocnění
Zánět v mozku je považován za významný faktor v progresi neurodegenerativních onemocnění, neboť narušuje funkci buněk a tkání. Pochopení mechanismů, jimiž další charakteristiky neurodegenerativních onemocnění aktivují chronický zánět v mozku, představuje nezbytný první krok na cestě k vývoji terapií, které by dokázaly selektivně potlačit tento škodlivý zánět, a zároveň minimálně zasahovat do normální, potřebné zánětlivé reakce na patogeny a zranění.
Role proteinu STING při Alzheimerově chorobě
Protein označovaný jako STING běžně funguje jako součást systému včasného varování imunitního systému. V mozku lidí s Alzheimerovou chorobou tým výzkumníků zjistil, že protein STING prochází chemickou modifikací známou jako S-nitrosylace (nebo SNO, což je reakce zahrnující síru, kyslík a dusík), která podporuje jeho nadměrnou aktivaci. Blokování této chemické změny proteinu STING u myšího modelu onemocnění vedlo ke snížení neurozánětu.
Mechanismus S-nitrosylace
Výzkumníci objevili proces S-nitrosylace před více než třemi desetiletími. Při něm se molekula příbuzná oxidu dusnatému (NO) váže na aminokyselinu cystein v proteinech, čímž vzniká „SNO“ a je tak regulována funkce proteinu. SNO, které může být spuštěno stárnutím, neurozánětem a toxiny z prostředí, jako je znečištění ovzduší a kouř z požárů, narušuje funkci různých proteinů v těle.
Klíčové místo na proteinu STING
V této nové studii se tým zaměřil na protein STING, který byl již dříve spojován se zánětem při Alzheimerově chorobě. Přesně identifikovali místo, kde na proteinu STING dochází k S-nitrosylační reakci, a zaměřili se na jednu specifickou stavební jednotku proteinu: cystein 148. Zjistili, že pokud je cystein 148 S-nitrosylován, STING se shlukuje do větších komplexů a spouští zánět. Tým nalezl vysoké hladiny této chemicky modifikované formy STING (označované jako SNO-STING) v posmrtné mozkové tkáni pacientů s Alzheimerovou chorobou, v lidských mozkových imunitních buňkách pěstovaných v laboratoři a vystavených proteinům spojeným s Alzheimerovou chorobou, a také v myším modelu onemocnění.
Předpokládaný cyklus zánětu
V laboratorních experimentech tým ukázal, že shluky proteinů nalezené v mozku při Alzheimerově chorobě – včetně amyloid-beta a alpha-synuclein – mohou samy spouštět S-nitrosylační reakci v proteinu STING. Toto zjištění naznačuje, že zánět probíhá v cyklu: počáteční shluky proteinů, ve spojení s vlivy prostředí a stárnutím, by mohly způsobit zánět, který generuje NO, což vede k S-nitrosylaci proteinu STING, a ta zase k dalšímu zánětu.
Ochrana synapsí a kognitivních funkcí
Výzkumníci následně vyvinuli verzi proteinu STING, které chyběl cystein 148, čímž znemožnili jeho S-nitrosylaci. Když byl tento modifikovaný protein zaveden do myšího modelu Alzheimerovy choroby, mozkové imunitní buňky vykazovaly významně menší zánět a, což je důležité, spojení mezi nervovými buňkami (synapse) byla chráněna před degradací. Udržení synapsí koreluje s ochranou před kognitivním úpadkem spojeným s demencí.