Současný výzkum odhaluje mechanismy stárnutí a nové terapeutické přístupy
Nedávná vědecká zjištění v oblasti dlouhověkosti a moderní medicíny přinášejí nové pohledy na mechanismy stárnutí a potenciální terapeutické strategie. Tyto informace pocházejí z různých studií a je důležité je informovat s cílem prohloubit pochopení komplexnosti procesů souvisejících s věkem.
Vliv prostředí na proces stárnutí
Znečištění ovzduší a zrychlené stárnutí
Dlouhodobá expozice znečištěnému ovzduší zvyšuje riziko mortality a řady onemocnění souvisejících s věkem. Klíčové mechanismy se soustředí na zvýšený systémový chronický zánět, vyvolaný interakcí znečišťujících látek, jako jsou jemné částice, s buňkami dýchacích cest a plic. Nová studie korelovala různé formy znečištění ovzduší s několika měřítky biologického věku a rizikem demence. Vyšší expozice znečištění ovzduší vedla k většímu zvýšení měr biologického věku a vyššímu riziku demence. Podrobnější analýzy naznačují zvýšený zánět a vyšší zátěž senescentními buňkami. Data z UK Biobank dále potvrdila zvýšené riziko demence při vyšší expozici znečištění ovzduší (PM2.5, PM10, NO2, NOx). Zrychlené biologické stárnutí a strukturální změny mozku přitom zřejmě fungují jako mediátory mezi znečištěním ovzduší a rizikem demence.
Život ve vysokých nadmořských výškách a imunitní stárnutí
Zatímco mírná intermitentní hypoxie může být prospěšná pro buňky, trvalá mírná hypoxie, způsobená životem ve vysokých nadmořských výškách, může mít odlišné dopady. Výzkumníci zkoumali charakteristiky imunitního systému a buněk u populací žijících na Tibetské plošině. Na úrovni 3500 metrů je hladina kyslíku 13 %, na 5000 metrech 11 %. Malé lidské populace žijící kolem 5000 metrů v Tibetu vykazují zrychlené imunitní stárnutí, projevující se větším chronickým zánětem a vyšším počtem různých s věkem spojených forem T a B buněk. Imunitní remodeling zprostředkovaný vysokou nadmořskou výškou zahrnuje například zvýšený podíl neutrofilů. Tyto populace mají srovnatelně nižší průměrnou délku života.
Buněčné a molekulární mechanismy stárnutí
Úloha fosfatidylcholinu v mitochondriální dysfunkci
Mitochondriální dysfunkce je jedním z rozpoznaných rysů stárnutí. Studie identifikovala, že s věkem spojený pokles syntézy fosfatidylcholinu (PC) přispívá k mitochondriální dysfunkci. Toto zjištění bylo pozorováno u C. elegans a podpořeno transkriptomickými a metabolomickými analýzami u lidí (GTEx dataset, UK Biobank). Suplementace cholinem, prekurzorem PC, zmírnila zjištěné defekty u C. elegans. Pokles syntézy PC je tedy popsán jako konzervovaný mechanismus přirozeného mitochondriálního stárnutí.
Význam MLKL pro stárnutí hematopoetických kmenových buněk
Výzkumníci identifikovali osu RIPK3-MLKL jako mechanismus, který řídí některé aspekty stárnutí hematopoetických kmenových buněk (HSC), a to prostřednictvím poškození mitochondriální funkce. MLKL, efektor nekroptózy, se hromadí v mitochondriích HSC v reakci na různé formy stresu. V HSC MLKL nevede k buněčné smrti, ale narušuje jejich schopnost samoobnovy a lymfoidní diferenciace. Tato zjištění ukazují, že MLKL zprostředkovává poškození mitochondrií a snížený glykolytický tok s věkem.
Oxidativní stres a aktivita deubiquityláz v mozku
Deubiquitylázy (DUBs) jsou enzymy, které odstraňují ubiquitin z proteinů a hrají důležitou roli v proteostáze (udržování kvality proteinů). Studie v mozku stárnoucích myší a ryb identifikovala podskupinu DUBs, které progresivně ztrácejí katalytickou aktivitu s věkem, navzdory stabilnímu množství proteinu. Mechanisticky bylo zjištěno, že oxidativní stres narušuje funkci DUBs prostřednictvím oxidace thiolových skupin. Léčba antioxidanty, jako je N-acetylcystein ethylester (NACET), obnovila jejich aktivitu. To naznačuje, že narušená deubiquitylace může být raným, potenciálně reverzibilním, faktorem poklesu proteostázy ve stárnoucím mozku.
Imunitní systém a stárnutí
Stabilní mikrobiom rypoše lysého a jeho dlouhověkost
Rypoš lysý je neobvykle dlouhověký savčí druh, odolný vůči rakovině a funkčnímu poklesu souvisejícímu s věkem až do velmi pozdního věku. Výzkum střevního mikrobiomu u rypošů lysých ukázal, že na rozdíl od myší a lidí vykazují jen minimální změny ve složení střevního mikrobiomu s věkem. Tato skutečnost podporuje hypotézu, že změny ve složení střevního mikrobiomu jsou důsledkem stárnutí imunitního systému, který se stává méně schopným potlačovat nežádoucí mikroby.
Poznatky z imunitního systému stoletých lidí
Imunosenescence, tedy postupný pokles účinnosti imunitního systému s věkem, zvyšuje náchylnost k infekcím a věkem podmíněným onemocněním. Studium imunitních systémů stoletých lidí může nabídnout vhled do mechanismů úspěšného stárnutí. Středověcí jedinci často vykazují nižší úroveň chronického zánětu, známého jako „inflammaging“, a udržují imunitní homeostázu. Jejich imunitní profily se vyznačují selektivním zachováním naivních T buněk, expanzí cytotoxických CD4+ a CD8+ podskupin a pevně regulovanou zánětlivou signalizací. Pozorována je také zvýšená odolnost vůči oxidativnímu stresu a zachovaná epigenetická regulace.
Mozek, neurogeneze a Alzheimerova choroba
Neurogeneze u dospělých a odolnost vůči Alzheimerově chorobě
Existence dospělé neurogeneze u lidí byla předmětem debat, avšak současná vědecká shoda podporuje její roli v udržování stárnoucího mozku. Otázkou zůstává, zda větší míra dospělé neurogeneze umožňuje některým lidem odolávat Alzheimerově chorobě navzdory přítomnosti molekulárních patologií. Nedávný výzkum s využitím lidské mozkové tkáně identifikoval „nezralé“ neurony. U jedinců odolných vůči demenci se tyto buňky jeví jako aktivující programy, které jim pomáhají přežít a vyrovnat se s poškozením, přičemž vykazují nižší signály související se zánětem a buněčnou smrtí. To naznačuje, že přítomnost těchto nezralých neuronálních populací může aktivně přispívat k udržení homeostázy a kognitivní odolnosti při Alzheimerově chorobě.
Neúčinnost anti-amyloidových imunoterapií proti Alzheimerově chorobě
Data týkající se anti-amyloidových imunoterapií pro Alzheimerovu chorobu, které efektivně odstraňují agregaci amyloid-β v mozku, nejsou přesvědčivá. Klinické studie a následné analýzy vykazují minimální nebo žádný přínos pro pacienty, a to ani v raných stádiích onemocnění. Metaanalýza zjistila, že účinek těchto protilátek na kognitivní funkce a závažnost demence po 18 měsících je zanedbatelný, zatímco na funkční schopnosti je v nejlepším případě malý. Tyto terapie zvyšují riziko amyloidových abnormalit zjištěných zobrazovacími metodami. Úspěšné odstranění amyloidu z mozku se nezdá být spojeno s klinicky významnými účinky u lidí s mírnou kognitivní poruchou nebo mírnou demencí způsobenou Alzheimerovou chorobou, což naznačuje, že budoucí výzkum by se měl zaměřit na jiné mechanismy účinku.
Nové terapeutické strategie a cílení na stárnoucí buňky
Senescentní makrofágy v onemocněních jater
Senescentní buňky se hromadí s věkem, ale některé populace senescentních buněk způsobují více škody než jiné. Výzkum identifikoval populaci senescentních makrofágů (p21+Trem2+) v jaterní tkáni, která funguje jako důležitý spouštěč chronického zánětu a dysfunkce při stárnutí jater a metabolickém onemocnění jater spojeném s nadměrným tukem. Tyto makrofágy přispívají k rozvoji cirhózy a rakoviny. Senolytické terapie, které selektivně ničí tyto senescentní makrofágy, snížily zánět a jaterní dysfunkci u myší.
Cílení na senescentní buňky jako léčba chronické obstrukční plicní nemoci
Platné důkazy naznačují, že zvýšená zátěž senescentními buňkami v tkáních dýchacích cest a plic hraje významnou roli u onemocnění, jako je idiopatická plicní fibróza a chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN). Nový přístup k senolytické terapii využívá chiméru cílenou na proteolýzu (PROTAC) s názvem BCLXL-PROTAC, navrženou k degradaci proteinu BCLXL, který je klíčový pro přežití senescentních buněk. Léčba malých epiteliálních buněk dýchacích cest a fibroblastů pacientů s CHOPN BCLXL-PROTAC vedla k jejich apoptóze a snížení markerů senescence, jako jsou p21CIP1, p16INK4a a senescencí spojená β-galaktosidáza. Účinky BCLXL-PROTAC byly selektivní pro senescentní buňky a neovlivnily normální buňky. To naznačuje potenciál pro omlazení plicních buněk.
Snížená aktivita ghrelinového receptoru a svalová funkce
Výzkumníci popsali nový přístup ke zlepšení mitochondriální funkce ve stárnoucí svalové tkáni, zahrnující snížení aktivity ghrelinového receptoru (GHSR-1a), a to buď pomocí genového knock-outu, nebo použitím malomolekulárního inverzního agonisty. Snížená aktivita GHSR-1a zlepšila odolnost svalů proti únavě, vytrvalost a svalovou sílu během stárnutí u myší. Bylo pozorováno zlepšení markerů mitochondriální biogeneze (PGC-1α) a signalizace mitofágie. Nicméně toto snížení aktivity GHSR-1a neovlivnilo svalovou hmotu ani dlouhověkost u léčených myší.
Transplantace fekální mikroflóry snižuje riziko rakoviny jater
Studie ukázala, že transplantace fekální mikroflóry (FMT) od mladých myší starým myším potlačuje s věkem spojené zvýšení exprese MDM2 a snižuje riziko rakoviny jater. Rovnováha mikrobiálních populací ve střevním mikrobiomu se s věkem mění způsobem, který podporuje chronický zánět a snižuje produkci prospěšných metabolitů. V léčených myších se také snížil zánět a poškození jater. Koncentrace proteinu MDM2 byly nízké u mladých myší, vysoké u neléčených starších myší a potlačené u léčených starších myší, čímž se podobaly mladým jedincům.
Kombinovaná terapie prodlužující život u myší
Společnost Seragon financovala studii své kombinované terapie SRN-901, která zahrnuje urolithin A, quercetin, nikotinamid ribosid, kyselinu alfa-lipoovou a Seragonův SRN-820. Výsledky studie uvádějí prodloužení mediánu zbývající délky života o 33 % u 18měsíčních myší krmených západní stravou, což převyšovalo účinky léčby rapamycinem. Dále došlo k 70% zpomalení progrese křehkosti. Analýzy transkriptomu ukázaly, že SRN-901 moduluje genovou expresi v drahách spojených s biologií stárnutí, včetně zánětu, apoptózy a opravy DNA, a také v genových sadách spojených s neurodegenerativními poruchami. Byla pozorována atenuace několika metabolických změn souvisejících s věkem. Pro objektivní posouzení těchto výsledků je vhodné vyčkat na další potvrzující důkazy a detailnější informace o složkách terapie.
Perspektivy ve výzkumu stárnutí
Důraz na komparativní organelovou biologii
Většina komparativních studií dlouhověkosti se dosud zaměřovala převážně na genomické analýzy. Navrhuje se proto větší důraz na komparativní organelovou biologii. Delší délka života organismů zvyšuje požadavek na udržovanou funkci a integritu organel. Zkoumání savců s odlišnou délkou života může odhalit, jak si dlouhověké linie vyvinuly architekturu na úrovni organel a mechanismy odolnosti, které podporují buněčnou funkci po desetiletí. Byl navržen koncept platformy Comparative Metabolic Longevity Cell Atlas (CMLCA), která by integrovala standardizované buněčné systémy, multi-omické analýzy s rozlišením organel a výpočetní analýzy napříč savci, s cílem identifikovat zachované rysy odolnosti a informovat o strategiích pro zlepšení lidského zdraví.