Chronické onemocnění ledvin a buněčná senescence
Chronické onemocnění ledvin je stav, který je převážně spojen s věkem, ačkoli se za určitých okolností může vyskytnout i u mladších jedinců. Výzkum silně naznačuje, že v jeho nástupu, progresi a patologii hraje roli buněčná senescence.
Principy buněčné senescence
Senescentní buňky se hromadí v tkáních s přibývajícím věkem. Buňky se stávají senescentními v průběhu života, a to buď po dosažení Hayflick limitu pro replikaci, nebo v reakci na stres či poškození. Senescentní buňka zastaví replikaci, zvětší svou velikost a generuje prozánětlivé a prorůstové signály. Tyto signály přitahují imunitní systém a mění chování okolních buněk. V krátkodobém horizontu je tato signalizace užitečná. V mládí jsou senescentní buňky imunitním systémem efektivně odstraňovány. V pozdějším věku se však tato clearance zpomaluje, což umožňuje hromadění senescentních buněk. Dlouhodobá signalizace senescentních buněk přispívá k chronickému zánětu a narušení tkáňové struktury a funkce.
Podobnosti mezi stárnutím ledvin a chronickým onemocněním ledvin
S přibývajícím věkem dochází k přirozenému poklesu funkce ledvin, přičemž snížení odhadované glomerulární filtrace (eGFR) začíná přibližně ve věku 30 let rychlostí 0,7–0,9 mL/min/1,73 m2 za rok u zdravých jedinců. S věkem prochází ledvina řadou změn, které se podobají těm pozorovaným u chronického onemocnění ledvin. Mezi tyto změny patří snížení počtu a velikosti nefronů, glomeruloskleróza, tubulární atrofie, zánět, dyslipidémie, intersticiální fibróza a zvýšený výskyt vaskulární rarefakce a arteriosklerózy. Stárnoucí ledviny jsou, podobně jako ledviny u chronického onemocnění ledvin, náchylné k poškození, oxidačnímu stresu, zánětu a fibróze a často mají potíže s regenerací a zotavením. Tyto změny jsou však při normálním stárnutí obvykle mírnější než u chronického onemocnění ledvin. V mnoha ohledech tak lze chronické onemocnění ledvin přirovnat ke stavu předčasného nebo zrychleného stárnutí ledvin.
Mechanismus akumulace senescentních buněk v ledvinách
Tato podobnost částečně odráží jedinečný fyziologický kontext ledvin. Vysoká metabolická aktivita, chronická expozice cirkulujícím toxinům, náchylnost k hypoxii a omezená regenerační kapacita klíčových buněčných populací zesilují stresové reakce a podporují akumulaci senescentních buněk. Na buněčné úrovni typické rysy předčasného stárnutí zahrnují hromadění senescentních buněk a vyčerpání kmenových buněk. Narušení nebo deregulace kritických signalizačních drah, jako je poškození DNA, oxidační stres, zkracování telomer, ztráta Klotho a aktivace onkogenů, může vést k předčasnému stárnutí. Nedávné proteomické a transkriptomické studie poskytují důkazy, že buněčná senescence přispívá k progresi chronického onemocnění ledvin, spíše než aby pouze odrážela stárnutí. Tématu se věnuje například přehledová práce „Chronic Kidney Disease and Cellular Senescence“.
Senescence jako základ pro cílenou léčbu
Pacienti s chronickým onemocněním ledvin mohou být stratifikováni do endotypů založených na senzitivitě (tzv. sendotypy). Vysoká senescenční signatura dominovaná signalizací TNF, NF-κB a MAPK je spojena s horší funkcí ledvin a rychlejším poklesem eGFR. Tyto sytémy signalizace spojené se senescencí byly dále validovány v biopsiích lidských ledvin s chronickým onemocněním ledvin a v modelech poškození ledvinových organoidů, což potvrzuje jejich zapojení na tkáňové úrovni. Tato zjištění naznačují, že chronické onemocnění ledvin je biologicky heterogenní s ohledem na signalizaci senescence. Rámec sendotypů proto může poskytnout základ pro precizní senoterapeutické strategie, kde by terapie zaměřené na specifické zánětlivé nebo senescenční dráhy mohly být aplikovány na podskupiny pacientů, u nichž je nejpravděpodobnější přínos.
Nové terapeutické přístupy – senoterapeutika
Onemocnění a dysfunkce ledvin jsou poměrně vysoko na seznamu stavů, které by mohly být časně ošetřeny vývojem senoterapeutických léků. Tyto léky buď selektivně ničí senescentní buňky, nebo modulují jejich chování tak, aby bylo méně škodlivé. Diabetická forma onemocnění ledvin je jedním z mála stavů, u nichž proběhla počáteční klinická studie s využitím senolytických léků první generace. Podobnosti mezi stárnutím ledvin a onemocněním ledvin mohou poskytovat naději, že nízkonákladová senoterapeutika mohou významně snížit zátěž dysfunkce u starších jedinců. Literatura zdůrazňuje, že buněčná senescence je centrálním mechanismem řídícím jak stárnutí ledvin, tak chronické onemocnění ledvin. Stanovení, zda renální senescence slouží jako katalyzátor nebo výsledek chronického onemocnění ledvin, zůstává náročné, neboť současné důkazy naznačují obousměrný vztah. Poškození ledvin podporuje senescenci, zatímco senescentní buňky dále podporují zánět a fibrózu, čímž přispívají k progresi onemocnění.