Buněčné mechanismy dlouhodobě vyvíjely reakce na stres, které zvyšují šanci na přežití organismu. Mnohé z těchto reakcí zahrnují zvýšenou aktivitu údržbových procesů, intenzivnější recyklaci materiálu a sníženou syntézu proteinů. Výzkumy naznačují, že mírný stres téměř jakéhokoli druhu, kterému je živý organismus vystaven, může vést ke zlepšení buněčných funkcí a odolnosti. To následně přispívá ke zpomalení komplexní kaskády akumulujícího se poškození a dysfunkce, která je charakteristická pro stárnutí.
Jako příklad lze uvést reakci na nutriční stres, vyvolaný půstem nebo kalorickou restrikcí. U krátce žijících savčích druhů, jako jsou myši, bylo pozorováno prodloužení délky života až o 40 % v reakci na omezený, avšak stále dostatečný příjem živin. U déle žijících savců není pozorována takto výrazná plasticita délky života, nicméně kalorická restrikce a půst se v krátkodobém horizontu jeví jako prospěšné.
Výzkum stresových reakcí v kontextu dlouhověkosti
Navzdory tomu, že mechanismy jako kalorická restrikce, tepelný nebo chladový stres neobsahují dramaticky účinnou omlazovací terapii, značná část výzkumných programů zaměřených na léčbu stárnutí jako zdravotního stavu se soustředí na manipulaci se stresovými reakcemi. Jedním z takových přístupů je mírná mitochondriální dysfunkce, která stimuluje buňky k obranným krokům.
Mitochondrie, kterých jsou v každé buňce stovky, jsou odpovědné za výrobu adenosintrifosfátu (ATP), klíčové molekuly pro ukládání chemické energie. Vedlejším produktem této činnosti je také produkce reaktivních forem kyslíku, které indukují stres. V případě mitochondriální dysfunkce dochází ke zvýšené produkci oxidativních molekul a snížené produkci ATP. Buňky tento stav vyhodnocují jako signál k akci: zvyšují úsilí o odstranění nedostatečně fungujících mitochondrií, produkují více antioxidantů a posilují další udržovací aktivity. Když je mitochondriální dysfunkce mírná, výsledkem je celkový prospěch pro buňku.
Role mitochondrií v procesu stárnutí a mitochondriální stresová reakce (MSR)
Studie publikovaná pod názvem „Targeting Mitochondrial Stress Responses: Terbinafine and Miglustat as Novel Lifespan and Healthspan Modulators“ se zabývá touto problematikou. V ní autoři uvádějí, že nemoci související s věkem sdílejí řadu biologických poruch. Mezi nimi se mitochondriální dysfunkce objevila jako klíčový faktor ovlivňující stárnutí a progresi onemocnění. Mitochondrie jsou zásadní organely účastnící se mnoha buněčných funkcí, včetně získávání energie, biogeneze, regulace homeostázy a apoptózy. Změny v integritě mitochondrií ovlivňují nejen buněčný metabolismus, ale kriticky zasahují i celkový metabolismus organismu, jeho zdraví a délku života. V důsledku toho se terapie zaměřené na mitochondrie stávají předmětem zájmu pro léčbu metabolických stavů a onemocnění souvisejících s věkem.
Jeden z nadějných přístupů představuje farmakologická indukce mitochondriální stresové reakce (MSR). Jedná se o adaptivní dráhu, která obnovuje proteostázu a podporuje odolnost vůči stresu. Zatímco závažná mitochondriální dysfunkce je pro buňku škodlivá, mírný mitochondriální stres může prodloužit délku života a oddálit pokles související s věkem, což je jev známý jako mitohormeze. Sloučeniny indukující MSR prokázaly potenciál v mírnění poklesu souvisejícího s věkem a zlepšování výsledků u různých stavů.
Klíčovou součástí MSR je mitochondriální unfolded protein response (UPRmt), která koordinuje buněčné reakce na mitochondriální stres a udržuje mitochondriální proteostázu. U organismu C. elegans je UPRmt iniciována chybně složenými proteiny, což vede k aktivaci transkripčního faktoru associated with stress 1 (ATFS-1). Ten indukuje chaperony, proteázy a metabolické regulátory s cílem obnovit mitochondriální homeostázu. Podobné mechanismy byly pozorovány u savců, kde ATF4 a ATF5 zprostředkovávají mitochondriální stresové reakce. Je zaznamenáno, že mírné mitochondriální poruchy, včetně potlačení mitochondriální ribosomální bílkoviny nebo léčby antibiotiky jako je doxycyklin, mohou aktivovat UPRmt a prodloužit délku života u C. elegans a dalších druhů.
Nové možnosti farmakologické intervence
Přes pokrok ve výzkumu stárnutí existuje jen málo farmakologických látek, které by robustně aktivovaly MSR bez nežádoucích účinků. Antibiotika jako doxycyklin sice silně indukují UPRmt, avšak jejich antibakteriální aktivita narušuje mikrobiom a přispívá k antibiotické rezistenci, což omezuje jejich terapeutický potenciál. Z toho důvodu je zásadní identifikace induktorů mitochondriálního stresu bez antibakteriálních vlastností.
V rámci zmíněné studie bylo prozkoumáno 770 léků schválených americkým úřadem FDA (Food and Drug Administration) s cílem identifikovat nové aktivátory MSR. S využitím C. elegans byly identifikovány terbinafin a miglustat jako modulátory mitochondriálního stresu, které prodlužují délku života a „healthspan“ (zdravou délku života) bez antibakteriální aktivity. Z mechanistického hlediska obě sloučeniny aktivují UPRmt a zapojují DAF-16-dependentní signalizaci inzulínu/IGF-1, která je odlišná od její kanonické aktivace, což naznačuje koordinovaný program adaptace na stres. Důležité je, že terbinafin a miglustat rovněž indukují mitochondriální stresové reakce v lidských buňkách. Tyto poznatky podporují jejich translační relevanci a poukazují na nové příležitosti pro zacílení na mitochondriální dysfunkci v kontextu stárnutí.