Role tau proteinu a Alzheimerova choroba
Tau protein hraje v lidském mozku klíčovou roli při udržování stability mikrotubulů v axonech, které propojují neurony. I když není jediným proteinem s touto funkcí, jeho narušená forma je předmětem intenzivního výzkumu. Změny v tau proteinu, které vedou k tvorbě pevných agregátů známých jako neurofibrilární klubka (neurofibrillary tangles), jsou charakteristickým rysem pokročilých stadií Alzheimerovy choroby. Předpokládá se, že agregace tau proteinu a chronický zánět vytvářejí v mozku zpětnovazebnou smyčku, která urychluje buněčnou dysfunkci a následnou rozsáhlou buněčnou smrt.
Tau protein normálně podporuje sestavení a stabilizaci mikrotubulů. Při normálním stárnutí a u Alzheimerovy choroby může tau protein podléhat hyperfosforylaci, což snižuje jeho afinitu k mikrotubulům a vede k jeho nesprávné lokalizaci z axonů do těla neuronu a dendritů. Abnormální akumulace tau proteinu ve formě neurofibrilárních klubek silně koreluje s poklesem kognitivních funkcí. Spatiální a časová progrese neurofibrilárních klubek, pozorovaná ve studiích lidských mozků po smrti, začíná ve vrstvách II a III entorhinální kůry (entorhinal cortex), pokračuje do hipokampu (hippocampus) a temporální kůry (temporal cortex) a následně se šíří do limbického systému a širších neokortikálních oblastí. Tyto poznatky potvrdily i in vivo studie využívající pozitronovou emisní tomografii (tau positron emission tomography – PET). Zatímco tau protein omezený na mediální temporální lalok (medial temporal lobe) je obvykle spojován s problémy s pamětí, jeho šíření do neokortexu (neocortex) často vede k rozsáhlejšímu kognitivnímu poškození.
Hypotézy o šíření patologie
Progrese Alzheimerovy choroby je vizuálně spojena se šířením agregátů tau proteinu z jedné oblasti mozku do druhé. V této souvislosti existují dvě hlavní hypotézy. Konzistentní názor naznačuje, že změněné formy tau proteinu mohou „zasévat“ další dysfunkci prionovým způsobem a šířit se z buňky na buňku prostřednictvím synapsí. Existují však i alternativní vysvětlení, například že agregace tau proteinu je v mozku univerzální, ale některé oblasti jsou k těmto procesům zranitelnější než jiné, a proto v nich dochází k dřívějšímu a většímu zatížení neurofibrilárními klubky. Přímý přístup k živým lidským mozkům v různých stadiích onemocnění je pro výzkum značnou překážkou, což vede k syntéze nepřímých přístupů, jako jsou modely, genetické studie, postmortem tkáně a zobrazovací data. Mechanizmy šíření tau proteinu jsou předmětem dalšího zkoumání. Jedním z předpokládaných mechanizmů je „tau seeding“, kdy abnormální formy tau proteinu indukují chybné skládání a agregaci normálních tau proteinů.
Nová studie a její zjištění
Nový výzkum s názvem „Tau seeds induce neurofibrillary tangle formation across brain regions via individual-specific connectivity“ přispěl k objasnění těchto mechanizmů. Autoři studie zkoumali bioaktivitu tau semen (tau seeds) v synaptosomech z tkání inferior temporal gyrus (ITG) a superior frontal gyrus (SFG) získaných po smrti od 128 jedinců. Tato data byla integrována s údaji o genotypu a fMRI měřeními provedenými před smrtí u stejných osob.
Multimodální integrací těchto dat výzkumníci získali podpůrné důkazy, že tau semena z dříve postižené mozkové oblasti indukují lokální neurofibrilární klubka a zároveň podněcují tvorbu tau semen a klubek ve vzdálené oblasti postižené později. Studie také rozšířila předchozí PET studie, které prokázaly prostorovou shodu mezi ukládáním tau proteinu a vzorci konektivity, a ukázala, že individuálně specifická vnitřní konektivita (intrinsic connectivity) moduluje vztahy mezi tau semeny a neurofibrilárními klubky. Tyto výsledky podporují hypotézu, že tau semena využívají synaptická spojení k šíření tau proteinu napříč propojenými oblastmi v lidském mozku.