Nová zjištění o ferro-stárnutí a potenciálu vitaminu C
Nedávná studie popsala proces nazvaný ferro-aging, při kterém akumulace železa vede k oxidačnímu poškození a buněčné senescenci. Tato práce naznačuje, že popsaný proces by mohl být zpomalen vitaminem C.
Dvojí povaha železa
Železo, podobně jako řada dalších složek biologických systémů, vykazuje dvojí povahu. Na jedné straně je nezbytné pro vývojové a metabolické procesy. Na straně druhé působí jako katalyzátor tvorby reaktivních forem kyslíku (ROS) a peroxidace lipidů, což jsou procesy spojované se stárnutím.
Ačkoliv narušení metabolismu železa a na železe závislé programované buněčné smrti (ferroptosis) bylo spojováno s řadou onemocnění souvisejících s věkem, dosud nebylo objasněno, zda stárnutí zahrnuje koordinovaný, na železe závislý metabolický program, který podporuje buněčnou senescenci a progresivní úpadek orgánů. Tato studie si kladla za cíl tuto otázku zodpovědět.
Definice a pozorování ferro-stárnutí
Výzkumníci začali hodnocením akumulace železa napříč různými modely buněčného stárnutí u lidí, včetně lidských mezenchymálních kmenových buněk, u nichž byla indukována senescence, buněk exprimujících zmutované geny spojené s různými nemocemi zrychleného stárnutí (progerias), a terminálně diferencovaných buněk. Ve stárnoucích nebo senescentních buňkách detekovali akumulaci železa a také změny v genové expresi související s metabolismem železa. Mezi těmito změnami byl i enzym ACSL4, který hraje roli v metabolismu polynenasycených mastných kyselin (PUFA) s dlouhým řetězcem a je jedním z hnacích motorů peroxidace lipidů. V souladu s těmito pozorováními byla také zaznamenána zvýšená hladina ROS, peroxidace membránových lipidů a konečného produktu peroxidace lipidů, malondialdehydu (MDA).
Tato pozorování v buněčných kulturách vedla k experimentům na úrovni celého organismu. Vzorky séra starších lidí vykazovaly zvýšené množství volného železnatého železa, vysoce redoxně aktivní formy železa, která přispívá k tvorbě ROS, spolu s proteinem pro ukládání železa ferritinem (FTH). Mononukleární buňky periferní krve (Peripheral Blood Mononuclear Cells) vykazovaly vyšší hladiny ACSL4 a MDA. Depozice železa a zvýšené markery peroxidace lipidů, včetně ACSL4, byly také pozorovány ve vzorcích z mnoha orgánů stárnoucích lidských tkání a makaků jávských (cynomolgus monkeys).
Autoři navrhli termín „ferro-aging“ k popisu těchto procesů, které dle jejich názoru tvoří „koordinovaný program“, v němž akumulace železa vede k oxidačnímu poškození a následně k buněčné senescenci.
Další experimenty potvrdily kauzální roli železa v senescenci. Výzkumníci ošetřili buňky v kulturách dvěma různými formami železa. Obě ošetření zvýšila hladiny železa, ACSL4 a MDA, přičemž indukovala senescenci. Hladiny ACSL4 byly konzistentně zvýšeny napříč různými experimenty s indukovanou senescencí způsobenou přetížením železem, což naznačuje jeho potenciální centrální roli v tomto procesu. Overexprese ACSL4 v buněčných kulturách vedla ke zvýšené peroxidaci lipidů a zrychlené senescenci, zatímco snížení jeho aktivity v senescentních buňkách redukovalo peroxidaci lipidů a zvrátilo fenotypy senescence.
Klíčové role železa a ACSL4 byly potvrzeny v experimentech na myších. Výzkumníci krmili pětiměsíční myši dietou s vysokým obsahem železa po dobu dvou měsíců. Podobně jako v buněčných kulturách, i u myší vystavených vysokým hladinám železa vykazovaly mnohé tkáně zvýšenou peroxidaci lipidů, senescenci a zánětlivé markery. Na funkční úrovni tyto myši vykazovaly zhoršenou kognitivní funkci, snížené explorativní chování, sníženou svalovou sílu a vytrvalost a horší motorickou koordinaci.
Kromě toho, starší myši, stejně jako primáti, měly zvýšené jaterní hladiny ACSL4 a peroxidace lipidů. Pro testování, zda by snížení těchto hladin mělo geroprotektivní vlastnosti, výzkumníci navrhli geneticky upravený virus k inaktivaci ACSL4 v játrech starších myší. Jediná dávka této léčby zlepšila kognitivní funkci, explorativní chování a motorickou koordinaci, stejně jako markery jaterních funkcí a senescence. Podobné účinky byly pozorovány u myšího modelu progerie.
Možnost intervence: Vitamin C
Identifikace molekulárních procesů přispívajících ke stárnutí je jedním z kroků, nalezení způsobu, jak jim čelit, je dalším. Tito výzkumníci se posunuli od popisu procesu ferro-stárnutí k řešení otázky, jak jej napravit. Pro tento účel provedli screening vybrané knihovny 100 molekul dříve spojovaných s ferroptózními drahami. Nejsilnějším zjištěním ze screeningu byl vitamin C. Dokázal snížit peroxidaci lipidů, částečně obnovit schopnost senescentních buněk k sebeobnově a potlačit jak biomarkery ferro-stárnutí, tak i znaky buněčné senescence.
Další zkoumání mechanismu účinnosti vitaminu C odhalilo, že se váže na centrální regulátor ferro-stárnutí, ACSL4, a silně inhibuje tento protein v závislosti na dávce. Léčba vitaminem C měla stejný účinek na lipidové profily jako inaktivace ACSL4 a posiluje antioxidační kapacitu buněk aktivací molekulárních drah řízených hlavním regulátorem reakce na oxidační stres.
Tato zjištění vedla k dalšímu testování na makacích jávských ve věku 12 až 16 let, což odpovídá přibližně 40–50 lidským letům. Opice dostávaly denní dávku vitaminu C v množství 30 mg/kg po dobu 40 měsíců. Tato léčba, jak se zdálo, nezpůsobila žádné nežádoucí účinky.
Léčba vitaminem C ovšem ovlivnila procesy ferro-stárnutí. Opice, které dostávaly doplňky vitaminu C, měly snížené hladiny genů souvisejících s ferro-stárnutím napříč mnoha tkáněmi, včetně ACSL4; snížené věkové nárůsty plazmatického železa; sníženou peroxidaci lipidů a hladiny MDA; a zvýšené hladiny aktivovaného hlavního regulátora reakce na oxidační stres.
Následná analýza širokého spektra biomarkerů stárnutí v různých tkáních stárnoucích makaků jávských, kteří dostávali vitamin C, naznačila širokou geroprotektivní aktivitu. Výzkumníci hlásili zlepšené znaky stárnutí v kardiovaskulárních tkáních, plicích, játrech, ledvinách a slinivce břišní, sníženou velikost adipocytů ve viscerálním tuku a neuroprotektivní účinky.
Geroprotektivní účinky vitaminu C u opic byly také potvrzeny epigenetickými, transkriptomickými a metabolomickými stárnoucími hodinami, stejně jako analýzou strukturální MRI, která ukázala, že suplementace vitaminem C pomohla zmírnit úbytek mozkové tkáně související s věkem. Léčba také zlepšila metabolické parametry zvířat a „redukovala nárůsty viscerálního a celkového tuku spojené s věkem“.
Dopady pro budoucí výzkum
Jak autoři shrnují, tato studie identifikovala „specifickou, cílenou dráhu přispívající ke stárnutí: proces spouštěný železem, závislý na peroxidaci lipidů, který nazýváme ferro-aging.“ Také identifikovali vitamin C jako inhibitor této dráhy s geroprotektivním potenciálem.
Tato studie byla provedena na buněčných kulturách a modelových organismech (myši a opice). Vzhledem k tomu, že opice jsou bližší lidem než jiné modelové systémy, pozitivní účinky vitaminu C u těchto zvířat z něj činí slibného kandidáta pro lidské klinické studie. Nicméně je stále zapotřebí lépe porozumět plnému dopadu vitaminu C na různé aspekty zdraví a optimalizovat jeho dávkování a načasování léčby; nezbytné je také rigorózní dlouhodobé hodnocení bezpečnosti.