Výzkum odhaluje roli DNA mezer a proteinu HMGB1 v procesu stárnutí
Kontrola nad strukturou jaderné DNA je zásadní pro genovou expresi a pro interakce mezi poškozením DNA a systémy její opravy. Chromozomy jaderné DNA existují jako kombinace svinutých, pevně zabalených oblastí známých jako heterochromatin, kde jsou genové sekvence skryté před transkripčním aparátem a geny se tedy neexprimují, a rozvinutých oblastí, kde může probíhat transkripce a genové sekvence jsou čteny k sestavení odpovídajících molekul RNA. Epigenetické modifikace DNA a podpůrných molekul řídí neustálý posun mezi těmito svinutými a rozvinutými strukturami. Tato nezbytná regulace struktury a funkce se s postupujícím věkem mění negativním směrem, z důvodů, které nejsou zcela objasněny.
Struktura DNA je však složitější. Její regulace zahrnuje například přítomnost dvojitých zlomů, označovaných jako DNA mezery (DNA gaps), které se liší od škodlivých dvojitých zlomů DNA vznikajících jako forma poškození. Předpokládá se, že tyto DNA mezery snižují potenciálně škodlivé stresové síly, ačkoli to nemusí být jejich primární funkce. Výzkumníci pozorovali, že počet těchto DNA mezer klesá s věkem, a spekulovali, že tato změna může přispívat k poškození buněk. Nedávná studie poskytuje důkazy pro tento předpoklad prostřednictvím genové terapie, která přímo indukuje tvorbu DNA mezer u stárnoucích primátů jiných než člověk.
Nová zjištění ukazují, že udržování integrity DNA je klíčové pro životaschopnost buněk. Jedním z mechanismů, které buňky využívají k zajištění této integrity, je dynamická regulace DNA struktur, často pozorovaná jako takzvané „youth-DNA-gaps“. Tyto mezery jsou považovány za faktor minimalizující mechanické a torzní síly v rámci struktury DNA, čímž ji chrání před poškozením. Je zjištěno, že počet těchto fyziologických DNA mezer se snižuje s věkem u kvasinek, potkanů i lidských buněk, stejně jako u chemicky indukovaných senescentních buněk.
Protein High Mobility Group Box 1 (HMGB1) je identifikován jako klíčová molekula zapojená do různých biologických procesů relevantních pro stárnutí, včetně zánětu, opravy DNA a buněčné senescence. Doména Box A proteinu HMGB1 je vysoce konzervovaná doména vázající DNA, která je zásadní pro modulaci biologických funkcí HMGB1. Je známo, že Box A váže DNA a interaguje s dalšími proteiny, působí jako molekulární regulátor ovlivňující tvorbu DNA mezer, čímž zvyšuje integritu a ochranu DNA. Stále přibývá důkazů, že DNA mezery indukované doménou Box A mohou zvrátit charakteristiky stárnutí in vivo a in vitro. Bylo prokázáno, že Box A inhibuje jaterní fibrózu a zlepšuje funkce stárnoucího mozku u modelů stárnoucích potkanů. Dále může Box A zvyšovat kmenovost (stemness), což naznačuje jeho roli při zlepšování aktivity kmenových buněk narušených nemocí a stárnutím.
Studie s názvem „Box A of HMGB1 plasmid reverses the age-related changes in the plasma proteomic profile of perimenopausal monkeys“ se zaměřila na prozkoumání potenciální role domény Box A proteinu HMGB1 v modulaci změn souvisejících s věkem. Výzkumníci použili label-free kvantitativní proteomickou techniku k analýze plazmatického proteomu u tří dospělých samic a osmi perimenopauzálních samic makaků jávských (Macaca fascicularis). Perimenopauzální skupina obdržela intravenózní podání plazmidu Box A. Proteomická analýza odhalila rozdílné exprese proteinů primárně spojených se stresovou odpovědí, imunitní regulací, transportem lipidů a buněčnou homeostázou po intervenci plazmidem Box A. Zaznamenáno bylo, že hladiny exprese klíčových proteinů, jako je apolipoprotein E (APOE) a globulin vázající pohlavní hormony (SHBG), vykazovaly reverzní efekt, kdy se jejich hladiny obnovily blíže k těm, které byly pozorovány u mladších, dospělých opic.
Tato zjištění podtrhují potenciál plazmidu Box A proteinu HMGB1 jako terapeutického kandidáta ke zmírnění proteomických změn souvisejících s věkem. Studie tak nabízí novou cestu pro cílené intervence v oblasti stárnutí a přidružených onemocnění.