Transpozony a stárnutí: Vliv antiretrovirových léků na biologický věk
Stále se rozšiřující soubor vědeckých důkazů naznačuje, že transpozony přispívají k degenerativnímu stárnutí. Transpozony jsou DNA sekvence, které kódují molekulární aparát schopný vytvářet kopie původní DNA na jiných místech v genomu. Tyto elementy jsou z velké části pozůstatky starověkých retrovirových infekcí, které se v průběhu evoluce měnily a degradovaly, a pravděpodobně zůstávají mechanismem mutačních změn pro budoucí evoluci.
V mládí jsou transpozony potlačeny; jaderné DNA sekvence jsou uspořádány a skryty před transkripčním aparátem. Jedním z aspektů stárnutí je však ztráta epigenetické kontroly nad strukturou jaderné DNA, a tím i nad genovou expresí. Úseky DNA obsahující transpozony se uvolňují a stávají se přístupnými transkripčnímu aparátu. Exprese transpozonů produkuje molekuly, které jsou dostatečně podobné virům, aby na ně evolučně vyvinutá obrana reagovala zánětlivou signalizací. Náhodné vkládání transpozonových sekvencí je navíc formou poškození DNA, které narušuje geny.
Genom člověka je z přibližně 45 % tvořen transpozabilními elementy (TEs). Stárnutí je doprovázeno postupným oslabováním epigenetického umlčení, které umožňuje transkripční reaktivaci těchto TEs, zejména retrotranspozonů, jako jsou LINE-1 a endogenní retroviry. V mladých somatických buňkách jsou tyto elementy udržovány v transkripčně neaktivním stavu mechanismy jako je DNA metylace, heterochromatin a dohled KRAB-ZFP/KAP1. S věkem se však spolehlivost těchto mechanismů snižuje a dochází k akumulaci transkriptů a cytoplazmatické DNA odvozených od retroelementů. Tato na věku závislá reaktivace retroelementů je v současnosti uznávána jako faktor přispívající k charakteristickým znakům biologického stárnutí, včetně fenotypu spojeného se senescencí (SASP) a dysfunkce tkání související s věkem.
Retrotranspozony, podobně jako retroviry, ke své funkci vyžadují reverzní transkripci. Výzkumná a vývojová komunita zaměřená na HIV (virus lidské imunodeficience) vyvinula metody pro sabotáž reverzní transkripce. Tyto léky, známé jako inhibitory nukleosidové reverzní transkriptázy (NRTIs), byly vyvinuty a licencovány pro léčbu a prevenci HIV a nyní se stávají kandidáty pro geroterapeutika. Retrospektivní analýza dlouhodobých studií zaměřených na intervence proti stárnutí identifikovala antiretrovirovou terapii jako jednu z intervencí spojených se snížením hodnot napříč 16 epigenetickými hodinami. Dřívější mechanistické práce ukázaly, že více NRTIs, včetně 3TC (lamivudin), tenofovir disoproxil fumarátu (TDF), stavudinu a zidovudinu, může přímo potlačit retrotranspozici lidského LINE-1 v buněčných reportérových systémech. V souladu s tím 3TC (lamivudin) tlumil signalizaci interferonu typu I spuštěnou LINE-1 cDNA a složky SASP v senescentních lidských buňkách a snižoval zánětlivé markery související s věkem v několika tkáních stárnoucích myší.
Nedávná studie zkoumala účinky antiretrovirových léků na ukazatele biologického věku. Využila data a vzorky z farmakokinetických klinických studií kombinací antiretrovirových léků u zdravých dobrovolníků. V rámci této studie bylo hodnoceno DNA metylační měření biologického stárnutí u zdravých lidí bez HIV (ve věku 18-50 let) s použitím vzorků ze dvou samostatných randomizovaných, přímo sledovaných farmakokinetických studií schválených FDA režimů NRTI. Tyto režimy obsahovaly emtricitabin / tenofovir-alafenamid (FTC/TAF; 200 mg/25 mg) nebo FTC / tenofovir-disoproxil fumarát (FTC/TDF; 200 mg/300 mg), podávané po dobu 12 týdnů.
Studie s kombinací FTC/TAF (N=36) zaznamenala pokles epigenetických ukazatelů stárnutí založených na profilování DNA metylace během sledování. Konkrétně došlo ke snížení hodnot DunedinPACE (-0.061) a PhenoAge (-6.33), s odpovídajícím snížením napříč dalšími epigenetickými hodinami specifickými pro systémy, včetně těch odhadujících stárnutí mozku. Klesly také DNAm-založené markery zánětlivých biomarkerů, s významným snížením epigenetického IL-6 (-0.058) a trendem ke snížení C-reaktivního proteinu (-0.231). Naopak studie s kombinací FTC/TDF (N=43) nevykázala žádné významné změny napříč epigenetickými hodinami a markery. Tato zjištění jsou v souladu s příznivější buněčnou farmakologií TAF ve srovnání s TDF a podporují geroterapeutické účinky FTC/TAF.
Tato zjištění naznačují, že potlačení transpozonů může představovat slibnou oblast zájmu, ovšem jemné detaily implementace hrají roli. K potvrzení těchto výsledků a dalšímu prozkoumání je zapotřebí prospektivních, placebem kontrolovaných studií, které budou integrovat klinickou farmakologii, přímé měření transpozabilních elementů a předem specifikované gerovědné a DNA metylační koncové body stárnutí.