Nové poznatky o somatostatinu a Alzheimerově chorobě
Studie zveřejněná v časopise Brain, Behavior, and Immunity přináší nová zjištění, která naznačují, že zvýšená exprese neuropeptidu somatostatinu (SST) může snižovat zánět a kumulaci amyloidu beta, a zároveň zlepšovat kognitivní funkce v myším modelu Alzheimerovy choroby. Tato zjištění jsou relevantní i s ohledem na skutečnost, že léčiva působící na tuto signální dráhu již existují.
Pozadí výzkumu
Alzheimerova choroba je charakterizována dysregulací mnoha signálních drah v mozku. Přímé zaměření na hlavní znaky onemocnění, jako je akumulace amyloidu beta a tau proteinu, přineslo zatím omezené výsledky. Vědci proto zkoumají různé sekundární cíle, jejichž hladiny korelují s rozvojem nemoci.
Jednou z takových molekul je SST, malý signální protein (neuropeptid), který je uvolňován specifickou třídou inhibičních neuronů v mozku a pomáhá regulovat mozkovou aktivitu, převážně ji tlumí. SST se váže na rodinu pěti receptorů, označovaných jako somatostatinové receptory (SSTR1-5), které jsou preferenčně exprimovány mikroglie – rezidentními imunitními buňkami mozku. Hyperaktivace mikroglií vede k chronickým zánětlivým stavům a je spojována s Alzheimerovou chorobou a dalšími demencemi. Je pozoruhodné, že hladiny SST jsou u pacientů s Alzheimerovou chorobou nižší než u zdravých jedinců. Až dosud však nebylo systematicky testováno, zda SST přímo komunikuje s mikroglie a zda úbytek SST u Alzheimerovy choroby může zhoršovat mikrogliální aktivaci.
Nový výzkum z Daegu Gyeongbuk Institute of Science and Technology (Jižní Korea) předpokládal, že SST za normálních okolností udržuje mikroglie ve zdravějším, kontrolovanějším stavu a že jeho úbytek u Alzheimerovy choroby přispívá k škodlivé hyperaktivaci mikroglií pozorované u tohoto onemocnění. Tuto hypotézu vědci testovali nejprve na izolovaných buňkách a následně na živých myších.
Snížená aktivace mikroglií a zánět
V úvodní fázi vědci kultivovali oddělené kultury neuronů, astrocytů (podpůrných mozkových buněk) a mikroglií. Potvrdili, že mikroglie skutečně exprimují SSTR2, ale ne SST, který byl exprimován výhradně v neuronech. Následně ošetřili primární mikroglie, izolované přímo z myších mozků, somatostatinem v různých dávkách a časových intervalech. Měření fagocytózy – procesu, při kterém buňky pohlcují a tráví částice a který představuje primární mechanismus odstraňování amyloidu beta a buněčného debris mikroglie – ukázalo, že léčba SST skutečně posilovala fagocytózu dávkově závislým způsobem. Blokování SST tento efekt potlačilo.
Dále vědci ošetřili mikroglie somatostatinem po dobu 48 hodin a změřili hladiny mRNA panelu signálních proteinů, které koordinují zánětlivé reakce (cytokinů). Zjistili, že léčba snížila hladiny prozánětlivého cytokinu IL-12 a naopak zvýšila hladiny TGF-β1, široce imunosupresivního cytokinu spojeného s mikrogliální homeostázou a remodelací tkání. Tyto změny dohromady naznačují, že SST posouvá mikroglie k méně zánětlivému stavu, což poukazuje na neuroprotektivní účinek. Bylo však zjištěno, že velikost účinku byla mírná a několik testovaných cytokinů nevykazovalo významnou změnu.
Pro zjištění vlivu manipulace s hladinami SST na mikroglie u živých zvířat vědci dodali gen pro zvýšenou expresi SST do neuronů gyrus dentatus – hipokampální oblasti spojené s pamětí a učením, která je významně postižena u Alzheimerovy choroby – u zdravých myší. Zvýšená exprese SST neovlivnila morfologii a funkci mikroglií, protože mikroglie těchto myší byly převážně zdravé a po léčbě takové zůstaly. Přesto léčba snížila markery aktivace mikroglií. Naopak, potlačení endogenního SST vedlo k tomu, že mikroglie získaly morfologii spojenou s aktivací.
Tým následně přešel k myšímu modelu Alzheimerovy choroby: 5xFAD, který vykazuje extrémně rychlou akumulaci Aβ plaků. Autoři nejprve potvrdili, že aktivace mikroglií u těchto myší je závislá na věku a stává se výraznou kolem 5 měsíců. Celková hustota mikroglií byla významně snížena u 5xFAD myší s nadměrnou expresí SST ve srovnání s kontrolními skupinami, a morfologie mikroglií byla částečně zachována. Analýza PCR ukázala obrat několika markerů spojených s aktivací. Již v této rané fázi onemocnění se objevily pozitivní znaky týkající se akumulace Aβ, avšak celková zátěž plaky k nim nepatřila.
Kognitivní přínosy
Dva týdny po injekci podstoupily myši řadu kognitivních a behaviorálních testů. Úzkost a rozpoznávací paměť nebyly ovlivněny, avšak 5xFAD myši s nadměrnou expresí SST nakonec začaly vykazovat významná zlepšení v prostorové paměti.
Nakonec vědci zopakovali experiment s nadměrnou expresí u 10měsíčních 5xFAD myší – což je časový bod v pozdní fázi onemocnění s rozsáhlou a dobře zavedenou plakovou zátěží. V tomto okamžiku dvoutýdenní nadměrná exprese SST jasně snížila aktivaci mikroglií, hustotu Aβ plaků a průměrnou velikost plaků. To naznačuje, že účinky SST na celkovou plakovou zátěž se stávají zřejmými, když jsou plaky více etablované.
Současně existují schválená léčiva cílená na somatostatinové receptory, například pro léčbu akromegalie. Tato skutečnost otevírá možnost jejich nového využití k léčbě pacientů s Alzheimerovou chorobou, kteří v současnosti mají omezené terapeutické možnosti. Profesor Jiwon Um z Centra pro synaptickou diverzitu a specificitu na DGIST, hlavní autor studie [1], uvedl, že tato studie poprvé prokazuje, že somatostatin, mozkový neurotransmiter, může přímo regulovat stav imunitních buněk ke zmírnění patologie demence a zlepšení paměťových funkcí. Dále konstatoval, že klinické studie pro demenci se dříve potýkaly s významnými omezeními, avšak léky již schválené a používané pro léčbu jiných stavů nyní vykazují nový potenciál pro aplikaci v léčbě demence a neurozánětu na základě tohoto nově objeveného mechanismu.