Transthyretinová amyloidóza: Přehled a nová data o léčbě
Transthyretin je jedním z proteinů, které mohou měnit svou strukturu a shlukovat se, což vede k patologickým změnám v tkáních. Přednostně bývá postižen kardiovaskulární systém, ale při závažnějším shlukování mohou být zasaženy i další orgány. Ačkoliv se jedná o mechanismus, který se v určité míře objevuje u všech starších jedinců, transthyretinová amyloidóza je v lékařské, vývojové a regulační komunitě aktuálně klasifikována jako vzácné onemocnění. Důvodem je, že pouze nejzávažnější případy vykazují zjevné symptomy, které jsou snadno diagnostikovatelné. Mezi diagnostikovanými pacienty někteří nesou mutace, které vedou k chybnému skládání a shlukování transthyretinu, zatímco u jiných jde o nejtěžší případy toho, co je ve skutečnosti běžným problémem v pozdějším věku. Důkazy z pitevních studií naznačují, že mnoho velmi starých osob vykazuje stupeň transthyretinové amyloidózy, který je potenciálně život ohrožující a může přispívat ke kardiovaskulární mortalitě.
Současné léčebné přístupy a ekonomické souvislosti
V posledních letech byla vyvinuta řada léčiv, která snižují chybné skládání a shlukování transthyretinu v dostatečné míře, aby umožnily přirozeným mechanismům eliminace proteinu účinně fungovat. Tyto léky vykazují účinnost v dosahování tohoto cíle a mají přijatelné bezpečnostní profily. V současnosti se však používají pouze u nejtěžších a snadno diagnostikovatelných pacientů, a proto jsou regulovány a oceňovány, jako by transthyretinová amyloidóza byla vzácné onemocnění. Léčba je tak značně nákladná, což je typické pro vzácná onemocnění, a pravděpodobně tomu tak zůstane, dokud nevyprší patentová ochrana a léky se nestanou generickými. Před vypršením patentů existuje jen malá motivace pro výrobce léků rozšiřovat dostupnost za nižší cenu, a to navzdory narůstajícím důkazům o tom, že transthyretinová amyloidóza je prevalentní problém pozdního věku s významnými dopady na kardiovaskulární onemocnění a mortalitu.
Význam dlouhodobých dat a mechanismus účinku acoramidisu
Monitorování této oblasti je důležité, neboť se shromažďují data z dlouhodobého užívání těchto léčiv. Tyto informace jsou cenné pro posouzení jejich hodnoty v budoucnosti, kdy by se mohly stát generickými a být široce dostupné pro starší populaci, jakmile se trh přizpůsobí vědeckým poznatkům ohledně jejich širšího využití. V této souvislosti jsou relevantní data z nedávno publikované studie zaměřené na dlouhodobé užívání acoramidisu. Transthyretin existuje v dynamické rovnováze mezi monomerní a tetramerní formou. K amyloidóze přispívá pouze monomerní forma. Účinnější z existujících léků, jako je acoramidis, působí stabilizací tetramerní formy, čímž výrazně snižuje množství monomerních jednotek. Tento mechanismus přispívá ke snížení amyloidních depozit i patologie.
Long-Term Durability of Acoramidis Efficacy in Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy
Transthyretinová amyloidová kardiomyopatie (ATTR-CM) je progresivní onemocnění způsobené destabilizací sérového transthyretinu (sTTR). Acoramidis, schválená terapie dosahující téměř úplné (≥90 %) stabilizace sTTR, prokázal klinický přínos do 30. měsíce v rámci studie ATTRibute-CM, který se prodloužil do 42. měsíce v otevřené extenzi (OLE); nicméně delší doba trvání výsledků dosud nebyla publikována.
Tato OLE studie randomizované klinické studie ATTRibute-CM je mezinárodní, multicentrická a probíhající studie. Zde jsou reportována data shromážděná mezi říjnem 2021 a dubnem 2025, a to do 24. měsíce OLE (celkově 54. měsíc od zahájení ATTRibute-CM). Účastníci ve věku 18-90 let, kteří dokončili ATTRibute-CM a splňovali kritéria pro zařazení do OLE, byli pozváni k účasti v OLE. Data byla analyzována od května 2025 do listopadu 2025. Všichni účastníci OLE dostávali otevřenou perorální dávku acoramidisu, 800 mg dvakrát denně. Pacienti užívající acoramidis z ATTRibute-CM pokračovali v terapii (skupina s kontinuálním acoramidisem), zatímco pacienti užívající placebo přešli na acoramidis (skupina placebo-na-acoramidis).
Primárním sledovaným výsledkem byl čas do události pro celkovou mortalitu (ACM), kardiovaskulární mortalitu (CVM) a první kardiovaskulární hospitalizaci (CVH), které byly hodnoceny pro obě skupiny. Analyzovaly se také biomarkery progrese onemocnění (N-terminal pro-B-type natriuretic peptide [NT-proBNP]), hladiny sTTR, funkční kapacita (vzdálenost v 6minutovém testu chůze [6MWD]) a zdravotní stav související se srdečním selháním (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary [KCCQ-OS] skóre).
Klíčová zjištění studie
Ve studii ATTRibute-CM bylo 632 účastníků randomizováno k podávání acoramidisu (n = 421) nebo placeba (n = 211); průměrný (SD) věk byl 77,3 (6,6) let a 62 účastníků (9,8 %) byly ženy. Celkem se do OLE studie zapojilo 389 účastníků (263 ve skupině s kontinuálním acoramidisem; 126 ve skupině placebo-na-acoramidis). Kontinuální léčba acoramidisem snížila rizika ACM (poměr rizik [HR] 0,55) a CVM (HR 0,51) až do 54. měsíce, s konzistentní účinností napříč všemi předem specifikovanými podskupinami. Kontinuální acoramidis rovněž snížil čas do první CVH (HR 0,53) až do 54. měsíce. Do 54. měsíce kontinuální acoramidis stabilizoval nárůsty NT-proBNP, udržoval vyšší hladiny sTTR a stabilizoval skóre KCCQ-OS a 6MWD. Přechod z placeba na acoramidis ve 30. měsíci byl spojen se stabilizací NT-proBNP a skóre KCCQ-OS a zlepšením sTTR a 6MWD až do 54. měsíce. Nebyly zjištěny žádné nové dlouhodobé bezpečnostní obavy.