Úloha oxidovaného LDL cholesterolu ve stárnutí a vaskulární demenci
Lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL) jsou částice, které transportují cholesterol z jater do ostatních částí těla prostřednictvím krevního oběhu. Během běžných metabolických procesů mohou LDL a jejich náklad podléhat oxidaci. Oxidovaný LDL (oxLDL) je považován za toxický a vyvolává stres v buňkách cévních stěn, se kterými přijde do styku. Úroveň oxidace se s věkem celkově zvyšuje, což je jeden ze známých problémů stárnoucího metabolismu, a v důsledku toho dochází k nárůstu oxidovaných LDL částic a oxidovaných molekul cholesterolu, které mohou způsobovat poškození cévního systému. Výzkumná komunita se do značné míry zaměřuje na roli oxidovaného LDL a oxidovaného cholesterolu ve vzniku a progresi aterosklerózy. Tento proces zahrnuje poškození vaskulárního endotelu, vedoucí k nadměrné akumulaci cholesterolu, dysfunkci makrofágových buněk, které se snaží poškození opravit, a růstu aterosklerotického plaku. Existují však i další důsledky, které jsou předmětem aktuálního výzkumu.
Nová zjištění o vaskulární demenci
V nedávné otevřené přehledové studii se výzkumníci zabývají tím, jak oxidované LDL částice mohou přispívat k vaskulární demenci. Tato problematika se týká zánětu, endoteliální dysfunkce a narušení hematoencefalické bariéry v mozkové mikrokapilární síti. Tyto problémy jsou odlišné od aterosklerotického plaku, který se tvoří ve velkých tepnách. Vaskulatura v mozku může být vnímána jako systém, který převádí biochemický problém nadměrného množství oxidujících molekul na chronický zánět a související dysfunkce mozkových tkání. Oxidativní stres, mitochondriální dysfunkce a přetrvávající zánětlivé signály se ve stárnutí vzájemně ovlivňují a přispívají k dalším problémům. Zatím zůstává otevřenou otázkou, jaké jsou nejlepší body pro intervenci, ale odstraňování senescentních buněk a řešení mitochondriální dysfunkce se v současné době jeví jako slibné počáteční strategie.
Mechanismus poškození mozkové vaskulatury
Konvergentní důkazy naznačují, že souhra stárnutí, LDL a zejména oxidovaného LDL (oxLDL) je kritickým faktorem cerebrovaskulárního poškození, které je základem vaskulárního kognitivního poškození a demence (VCID). Epidemiologické studie prokázaly, že hypercholesterolémie ve středním věku je spojena se zvýšeným rizikem demence. Zjištění naznačují, že každý vzestup hladiny LDL o přibližně 1 mmol/L je spojen s odhadovaným 8% vyšším výskytem demence všech příčin.
Z mechanistického hlediska stavy náchylné k ateroskleróze, jako jsou vysoké hladiny LDL, podporují intrakraniální arteriální onemocnění, které narušuje prokrvení mozku (cerebral perfusion) a vede k ischemickému poškození. Kromě velkých cév se cholesterol a jeho oxidované deriváty mohou hromadit v mozkové mikrokapilární síti, což vyvolává lokální zánět a neurodegeneraci.
Oxidovaný LDL v neurovaskulární jednotce
Ve stárnoucím mozku jsou tyto procesy zesíleny přirozeně křehkou vaskulaturou, což podtrhuje význam synergického studia stárnutí, LDL a oxLDL v kontextu zdraví mozkové mikrokapilární sítě a patogeneze VCID. Oxidovaný LDL se ukazuje jako významný aktér v rámci neurovaskulární jednotky (NVU). Jakmile nativní LDL částice podstoupí oxidaci, spouštějí endoteliální dysfunkci silněji než nativní LDL. OxLDL vede endoteliální buňky k vyšší regulaci adhezních molekul a prozánětlivých cest, přičemž přímo narušuje integritu endoteliální bariéry. Toto poškození hematoencefalické bariéry (BBB) umožňuje únik neurotoxických faktorů odvozených z krve do mozkového parenchymu, čímž se zhoršuje oxidační stres a zánět v mozkové tkáni.
Vznik začarovaného kruhu
Oxidovaný LDL vytváří cyklus: je snadno absorbován makrofágy a mozkovou glií, což vede k tvorbě pěnových buněk a dalšímu uvolňování reaktivních forem kyslíku (ROS) a cytokinů. Výsledkem je chronický neurovaskulární zánět, snížená biologická dostupnost oxidu dusnatého (čímž je narušena vazodilatace) a narušení mikrokapilární struktury. Tyto změny se projevují jako onemocnění malých cév (small vessel disease), mikrohemoragie a v konečném důsledku kognitivní poškození. Stárnutím související oxidační stres a oxLDL společně destabilizují hematoencefalickou bariéru a mozkové prokrvení, čímž spojují periferní dyslipidemii s charakteristickými mikrokapilárními lézemi VCID. Tato zjištění jsou popsána ve studii „LDL oxidation and cerebrovascular aging: mechanisms of endothelial dysfunction, inflammation, and vascular cognitive impairment and dementia“.