Enzym Pck1 a jeho role v buněčném stárnutí tukové tkáně
V časopise *Aging Cell* popsali vědci, jak je enzym Pck1, klíčová součást metabolické aktivity, nezbytný pro oddálení stárnutí (senescence) tukových buněk (adipocytů).
Stárnutí tukové tkáně
S poklesem metabolické aktivity, který se často objevuje s věkem, dochází u lidí k hromadění tuku. Samotná tuková tkáň také stárne; tato práce ji popisuje jako „jednu z nejzranitelnějších tkání“ a upozorňuje na její spojitost s fyzickými problémy [1] a metabolickými poruchami, včetně inzulínové rezistence [2]. Předchozí výzkum na myších zjistil, že odstranění stárnoucích adipocytů některé z těchto problémů zmírňuje [3]. Tito vědci již dříve prokázali, že nedostatek enzymu phosphoenolpyruvate carboxykinase 1 (Pck1) zkracuje životnost kvasinek [4]. Vzhledem k tomu, že tento enzym je nezbytný pro správnou metabolickou funkci v tukové tkáni, snažili se vědci určit jeho vztah k buněčnému stárnutí v tomto kontextu.
Význam pro zdraví myší
Ve 24měsíčních myších bylo zjištěno více stárnoucích tukových buněk (adipocytů) než ve 4měsíčních myších. Exprese Pck1 byla z velké části omezena na zralé adipocyty, nicméně stárnoucí buňky jí exprimovaly podstatně méně. Krmení myší dietou s vysokým obsahem tuků rovněž snižovalo expresi Pck1.
Vědci poté zkoumali roli tohoto enzymu vytvořením linie myší, které neexprimovaly Pck1 v adipocytech. Ve srovnání s kontrolními myšmi vykazovaly tyto myši ve věku 12 a 24 měsíců podstatné zvýšení senescence adipocytů a metabolických problémů, jako je inzulínová rezistence, přičemž mladší myši byly postiženy méně. Tyto změny nastaly i přesto, že myši nevykazovaly žádné významné rozdíly v tělesné hmotnosti. Dieta s vysokým obsahem tuků měla na tyto modifikované myši ještě negativnější dopady než na myši kontrolní.
Adipocyty těchto modifikovaných myší vylučovaly podstatně více faktorů senescence asociovaného sekrečního fenotypu (SASP) než buňky nemodifikovaných myší, zejména ve středním věku. Dále došlo ke zvýšení fibrózy spolu s více známkami infiltrace imunitních buněk, což demonstruje zvýšené zánětlivé účinky. Vědci tak usoudili, že nedostatek Pck1 v těchto buňkách zhoršuje „inflammaging“, tedy chronický zánět související s věkem, který se vyskytuje i bez přítomnosti patogenů.
Mitochondriální dysfunkce a metabolické důsledky
Deplece Pck1 vedla k podstatnému nárůstu mitochondriální dysfunkce. Postižené buňky měly menší a deformovanější mitochondrie než buňky neovlivněné. Mitochondrie byly také depolarizované, což naznačuje nedostatek funkční schopnosti, a byly postiženy nárůstem reaktivních forem kyslíku (ROS). Analýza genové exprese zjistila významné snížení klíčových proteinů potřebných pro správnou mitochondriální respiraci.
Tato práce identifikovala čtyři metabolity, které se hromadí v adipocytech s deplecí Pck1: fumarát, sukcinát, glutamát a DL-glutamát. Všechny čtyři jsou součástí cyklu trikarboxylových kyselin (TCA cyklus), který je zásadní pro buněčný metabolismus. Přidání dalšího fumarátu k těmto buňkám dále zvýšilo expresi markerů senescence p21 a p16. Další výzkum zaměřený na fumarát zjistil, že se jedná o klíčový metabolit v těchto problémech: jeho odstranění zmírnilo ROS a snížilo expresi zánětlivé cGAS/STING dráhy, která vedla k senescenci těchto buněk.
Vědci uvádějí, že zatím nemají informace o tom, proč se exprese Pck1 s věkem v adipocytech snižuje, a plánují tento aspekt prozkoumat v budoucím výzkumu. Stejně tak nebylo potvrzeno, zda je role Pck1 specifická pouze pro adipocyty, nebo zda se uplatňuje i v jiných tkáních; k objasnění tohoto záměru hodlají použít multi-orgánové modely. Nicméně naznačují, že Pck1 představuje „nový terapeutický cíl“ a věří, že zacílení na tento enzym může v budoucnu vést k účinným léčebným postupům.