Současný pohled na výzkum dlouhověkosti
V oblasti geroscience se v posledních letech ustálil cíl, který přesahuje pouhé prodloužení délky života či oddálení nástupu špatného zdravotního stavu. Současné směřování se zaměřuje na prodloužení zdravé délky života, tedy na přidání více let prožitých v plném zdraví. Tento přístup je považován za vědecky konzistentní a klinicky relevantní, neboť oprava buněčného a tkáňového poškození, které je příčinou stárnutí, by měla vést k prodloužení celkové délky života i období dobré funkce. Analýzy Světové zdravotnické organizace (WHO) naznačují, že v letech 2000 až 2019 se průměrná délka života prodloužila více než délka zdravého života, což znamená, že přibyly roky prožité s nemocemi nebo omezeními. Tento rozdíl, označovaný jako „healthspan to lifespan gap“, činí globálně přibližně 9,6 roku. Tyto skutečnosti podtrhují potřebu ambicióznějšího výzkumu v oblasti biologie stárnutí.
Měření biologického stárnutí a jeho důsledky
Epigenetické hodiny představují nástroje, které využívají strojové učení k analýze biologických dat (často omických dat) a predikci biologického věku jedince. Jedním z hlavních úskalí těchto hodin je omezená vypovídací schopnost o konkrétních mechanismech stárnutí. Tento problém se řeší různými přístupy, včetně vývoje nových omických hodin, které jsou od základu navrženy pro lepší vhled do základních mechanismů. Příkladem je model DeepStrataAge, hluboká neuronová síť, která dokáže odhalit věkově a pohlavně odlišné dynamiky metylace DNA s vysokou přesností. Identifikuje například fáze stárnutí spojené s vývojovými drahami u mužů v raném věku a regulací cytoskeletu u žen, s pozdějšími rozdíly v imunitní aktivaci u mužů a transkripčním remodelingu u žen.
Jednou z epigenetických hodin, která si získala pozornost, je Dunedin Pace of Aging. Studie v rámci Berlin Aging Study II (BASE-II) porovnávala prediktivní schopnost 14 biomarkerů stárnutí s ohledem na celkovou úmrtnost a úmrtnost na specifické příčiny. Zjištěno bylo, že DunedinPACE je statisticky významným a nejsilnějším prediktorem úmrtnosti, překonávajícím jednoduché klinické ukazatele. Nicméně, kombinace s několika klinickými měřeními, jako je svalová hmota a rovnováha ve stoje, zlepšuje diskriminační přesnost.
Vznikají také nové metody hodnocení stárnutí mozku, například prostřednictvím dat z elektroencefalografie (EEG) spánku. Byly vyvinuty modely strojového učení, které integrují více věkově závislých EEG mikrostruktur do jediného čísla představujícího „věk mozku“. Rozdíl mezi věkem mozku a chronologickým věkem, tzv. brain age index (BAI), je spojován s rizikem demence. Metaanalýza pěti longitudinálních kohort (MESA, ARIC, FHS-OS, MrOS, SOF) s celkem 7 105 účastníky ukázala, že každých 10 let nárůstu BAI bylo spojeno s o 39 % vyšším rizikem incidentní demence, a to i po úpravě o další proměnné.
Terapie zaměřené na svalovou tkáň a její regeneraci
Myostatin je cirkulující inhibitor růstu svalů, který je dlouhodobě předmětem výzkumu. Kompletní ztráta funkce myostatinového genu u savců vede k výjimečnému růstu svalů a síly, doprovázené menším množstvím viscerálního tuku. Vzhledem k úbytku svalové hmoty a síly s postupujícím věkem se vyvíjejí terapeutické strategie založené na inhibici myostatinu. Rozsáhlé genetické databáze, jako je UK Biobank, umožňují identifikaci jedinců s mutacemi, které produkují slabší ztrátu funkce myostatinového genu. Studie na 1,1 milionu jedinců ukázala, že nositelé variant narušujících funkci genu pro myostatin (MSTN) mají zvýšenou kosterní svalovou hmotu a sílu a menší množství tuku. Heterozygotní nositelé těchto mutací vykazovali nárůst svalové hmoty přesahující 10 %. Tyto poznatky přinášejí vhled do potenciálních přínosů a bezpečnosti dlouhodobé terapeutické blokády signalizace myostatinu.
Stárnutí ovlivňuje aktivaci svalových kmenových buněk, což vede ke snížené schopnosti regenerace svalové tkáně. Bylo zjištěno, že svalové kmenové buňky starších jedinců si zachovávají svou funkci, pokud jsou přeneseny do mladého prostředí, což naznačuje, že problémem není poškození buněk, ale spíše jejich snížená aktivita. Protein MG53 (tripartite motif-containing protein 72, TRIM72), o kterém se předpokládá, že stabilizuje membránu svalových buněk a zmírňuje oxidační stres, je zkoumán jako potenciální terapeutický cíl pro zlepšení regenerace svalů u stárnoucích jedinců.
Buněčná senescence je mechanismus, který významně přispívá ke stárnutí kosterního svalstva a rozvoji sarkopenie, progresivní ztráty svalové hmoty, síly a funkce. Akumulace senescentních buněk v stárnoucích svalech narušuje regenerační signalizaci, homeostázu a podporuje chronický zánět. Nové terapeutické strategie, nazývané senoterapeutika, zahrnují senolytika (eliminující senescentní buňky) a senomorfika (modulující senescencí spojený sekreční fenotyp, SASP), a jsou považovány za slibné nástroje pro obnovení svalové funkce a oddálení sarkopenie.
Komplexita imunitního systému a jeho stárnutí
Stárnutí imunitního systému je chápáno jako komplexní, vzájemně propojená rekonfigurace imunitních a tkáňových sítí, která mění reakce těla na vnitřní a vnější stresory. Mezi klíčové problémy patří imunosenescence (ztráta kapacity) a inflammaging (trvalý stav nevyřešené zánětlivé signalizace). Intervenční strategie se snaží obnovit rovnováhu dysregulovaných zánětlivých sítí, adaptabilitu imunity a kapacitu pro opravu tkání. Patří sem modulace dráhy mTOR (např. rapamycinem), cílení na intracelulární zánětlivou signalizaci (inhibitory p38 MAPK) a buněčné a regenerativní intervence, jako jsou terapie mezenchymálními kmenovými buňkami (MSC) nebo thymická a hematopoetická rejuvenace. Dále se zkoumá modulace střevního mikrobiomu prostřednictvím vlákniny, prebiotik a probiotik.
Brzlík, malý orgán v blízkosti srdce, hraje klíčovou roli ve funkci adaptivního imunitního systému, zejména při dozrávání T-buněk. S věkem brzlík atrofuje, což snižuje produkci nových T-buněk a vede k nahrazování imunitního systému staršími, senescentními a nefunkčními T-buňkami. Studie využívající framework hlubokého učení k měření zdraví brzlíku z radiografických snímků (National Lung Screening Trial, Framingham Heart Study) ukázaly, že vyšší zdraví brzlíku koreluje s nižší celkovou úmrtností, sníženou incidencí rakoviny plic a nižší kardiovaskulární úmrtností. Tyto poznatky naznačují, že brzlík je centrálním regulátorem imunitně zprostředkovaného stárnutí a náchylnosti k nemocem v dospělosti.
Imunitní systém má také vliv na složení střevního mikrobiomu, které se s věkem mění a přispívá k poškození tkání a chronickému zánětu. Výzkum na ovocných muškách identifikoval transkripční faktor cAMP response element-binding protein (CREB) jako důležitého hráče v poklesu imunitní kontroly nad střevním mikrobiomem. Zvýšená aktivita CREB snižuje poměr Firmicutes/Bacteroidetes (F/B), což je znak dysbiózy související s věkem. Genetické posílení peptidoglykan rozpoznávajícího proteinu SC2 (PGRP-SC2) zvrátilo s věkem související střevní hyperplazii, nerovnováhu mikrobioty a zkrácení délky života způsobené nadměrnou aktivací CREB.
Pozorování naznačují, že očkování proti pásovému oparu může korelovat s významně nižším rizikem kardiovaskulárních příhod. Studie využívající databázi TriNetX, zahrnující miliony zdravotních záznamů Američanů, hodnotila míru závažných srdečních příhod u osob ve věku 50 let a starších s aterosklerotickým onemocněním. Zjištěno bylo, že očkovaní jedinci měli o 46 % nižší riziko jakékoli závažné kardiovaskulární příhody a o 66 % nižší riziko úmrtí z jakékékoli příčiny v období jednoho měsíce až jednoho roku po očkování. Měli také o 32 % nižší pravděpodobnost srdečního infarktu, o 25 % nižší pravděpodobnost cévní mozkové příhody a o 25 % nižší pravděpodobnost rozvoje srdečního selhání.
Nové pohledy na mechanismy stárnutí na buněčné úrovni
Metabolismus lipidů je komplexní oblast. 7-ketocholesterol (7KC), oxidovaná forma cholesterolu, je považován za toxický a bez užitečné metabolické funkce. Důkazy naznačují jeho roli v ateroskleróze a dalších stavech. Byl založen podnik Cyclarity Therapeutics s cílem vyvinout terapie pro odstranění 7-ketocholesterolu z tkání. Nicméně, 7KC může sloužit také jako prekurzor nebo koprodukt složitějších oxysterolů s vícenásobnými oxidativními modifikacemi, jako jsou 7-keto-25-hydroxycholesterol (7-keto-25-OHC) a 7-keto-27-hydroxycholesterol (7-keto-27-OHC). Jejich přítomnost mění polaritu sterolů, membránové dělení a reaktivitu, což může ovlivnit jejich transport, buněčnou distribuci a míru dalšího metabolismu.
Kolagenové molekuly tvoří životně důležitou složku extracelulární matrice. Stárnutí vede ke změnám v její údržbě a akumulaci alterací a poškození molekul. Studie na hlísticích Caenorhabditis elegans analyzovala data RNA sekvenování a veřejně dostupné údaje o genové expresi, aby definovala roli kolagenů ve stárnutí. Exprese kolagenu se s věkem široce snižovala, přičemž 16 kolagenových genů bylo konzistentně downregulováno, což ukazuje na downregulaci kolagenu jako genetický znak stárnutí. Naopak, v 84 % dlouhověkých stavů byla pozorována upregulace kolagenu.
Pro Alzheimerovu chorobu dominující amyloidová kaskádová hypotéza uvádí, že agregace amyloidu-β nastává v raných fázích progrese, což připravuje půdu pro pozdější neurozánět a agregaci tau proteinu. Výzkumníci navrhují novou teorii spojující tyto dva procesy, poukazující na roli mikrotubulů. Tau se váže na mikrotubuly a je klíčový pro udržení jejich správné funkce. Bylo prokázáno, že amyloid-β se také váže na mikrotubuly s afinitou srovnatelnou s tau. Hypotéza předpokládá, že vytěsnění tau amyloidem-β vede k dysfunkci mikrotubulů a usnadňuje fosforylaci a agregaci tau.
V posledních letech bylo zaznamenáno, že cirkulární RNA se s věkem akumulují v buňkách. Nyní se ukazuje, že hladiny RNASEK, proteinu zodpovědného za rozklad cirkulární RNA, s věkem klesají, což umožňuje nárůst hladin cirkulární RNA. Studie na hlísticích Caenorhabditis elegans prokázala, že umělé zvýšení exprese RNASEK (overexprese) zpomaluje stárnutí a prodlužuje život. To silně naznačuje, že cirkulární RNA jsou nějakým způsobem škodlivé. Výzkumníci předpokládají, že škody jsou způsobeny agregací cirkulární RNA v buňce. Bylo také zjištěno, že RNASEK společně s chaperonovým proteinem HSP90 inhibuje tvorbu stresových granulí, které mohou narušovat buněčné funkce a urychlovat stárnutí. Tento jev byl pozorován u C. elegans i u lidských buněk.