Nové přístupy v léčbě neurodegenerativních onemocnění: Zaměření na dysfunkční proteiny
Americká biotechnologická společnost Origami Therapeutics vyvíjí nové metody léčby neurodegenerativních onemocnění. Společnost vychází z poznatku, že mnohé z těchto poruch jsou způsobeny dysfunkčními neboli „špatně složenými“ proteiny. Jejím cílem je využít přirozené systémy těla pro odstraňování proteinů k obnovení správné struktury nemocných proteinů nebo k jejich úplné eliminaci.
Primární zaměření společnosti Origami Therapeutics zahrnuje neurodegenerativní onemocnění, jako jsou Huntingtonova choroba, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a další formy demence. Nedávno společnost oznámila globální spolupráci se společností Ipsen s cílem rozvíjet program degradačních proteinů zaměřený na dědičnou neurodegenerativní poruchu. Tyto stavy jsou stále více chápány jako sdílející společné základní mechanismy, zejména narušení proteinové homeostázy a buněčného odstraňování odpadu. Cílem je nejen zpomalit progresi neurodegenerace, ale také zásadně změnit její průběh.
Východiska výzkumu
Základem činnosti společnosti je snaha vyvinout portfolio cílených degradačních proteinů a korektorů proteinové konformace, které se zaměřují na základní biologii onemocnění, nikoli primárně na jeho symptomy. Tento přístup může mít v budoucnu dopad i mimo neurodegeneraci, u jiných onemocnění spojených se stárnutím a systémovým buněčným úpadkem.
Zakladatelka a generální ředitelka společnosti Origami Therapeutics, Dr. Beth Hoffman, vystudovala buněčnou a molekulární biologii a většinu své kariéry se věnovala neurovědám, od výzkumu na NIH po vedení vývoje léků ve společnostech Eli Lilly a Amgen. Základy pro vznik společnosti Origami Therapeutics vznikly během jejího působení ve společnosti Vertex Pharmaceuticals. Zde pracovala na cystické fibróze, kde se malé molekuly používaly k opravě poškozeného proteinu. Vědeckým poznatkem bylo, že velmi malé molekuly mohou měnit způsob skládání proteinů. Proteiny se vytvářejí jako perly na řetězci, ale musí se složit do správného tvaru, aby mohly fungovat. Pokud se nesloží správně, mohou ztratit funkci nebo získat škodlivou funkci.
Role špatně složených proteinů u onemocnění
Odhaduje se, že špatné složení proteinů způsobuje více než 100 onemocnění a vyskytuje se také jako součást stárnutí. S věkem tělesné systémy, včetně schopnosti buněk udržovat homeostázu, klesají. Dr. Hoffman uvádí, že špatně složené proteiny jsou obecně škodlivé pro buňky, a to, co je škodlivé pro buňky, je škodlivé i pro orgány a celé tělo. Po odchodu z Vertexu se Dr. Hoffman chtěla vrátit k neurovědám a spatřovala příležitost uplatnit poznatky z cystické fibrózy i na neurodegeneraci.
Základem je, že buňky sdílejí společné principy. I když jsou buňky plicního epitelu a mozkové buňky specializované, základní principy jsou stejné. Mnoho základních procesů je univerzálních napříč všemi živými organismy.
Společnost Origami Therapeutics byla založena v roce 2016 a původně se zaměřila na vybudování platformy pro objevování léčiv s malými molekulami, která by dokázala řešit geneticky definovaná neurodegenerativní onemocnění. U těchto onemocnění je známa příčina, často jediný zmutovaný gen, což usnadňuje identifikaci cíle, nábor do klinických studií a měření výsledků.
Fenotypové screeningové metody
Pro nalezení potenciálních molekul schopných cílit na specifické proteiny využila společnost Origami Therapeutics pokroky v proteomice a genomice k provedení „fenotypového screeningu.“ Místo cílení na konkrétní gen se společnost dotázala samotné buňky, co funguje. Sloučeniny byly testovány na základě jejich schopnosti redukovat mutantní protein. Tento přístup pomohl pochopit mechanismus a identifikovat účinné molekuly, aniž by se předpokládalo, že je znám správný cíl.
Platforma společnosti využívá jeden z buněčných systémů pro odstraňování odpadu – autofagicko-lysozomální dráhu. V případě Huntingtonovy choroby mutantní protein tuto dráhu narušuje. Malé molekuly vyvinuté společností Origami Therapeutics mění tvar proteinu tak, aby mohl být správně zachycen a degradován. Odstraněním mutantního proteinu se obnovuje proteostáza, zlepšuje se mitochondriální funkce, transkripce a odstraňování nahromaděných proteinů. Dr. Hoffman popisuje neurodegeneraci jako „předčasné stárnutí“. Pokud lze zpomalit stárnutí mozku a udržet mozek zdravý, prodlouží se takzvaný zdravý život, což je v souladu s cíli dlouhověkosti.
Přesné cílení autofagie
Tradiční inhibitory malých molekul vyžadují silnou vazbu na specifické aktivní místo, což omezuje jejich dosah na relativně malou část proteomu. Cílené degradační proteiny společnosti Origami Therapeutics mohou fungovat flexibilněji, což umožňuje řešit velký podíl proteinů dlouho považovaných za „neléčitelné“.
Mnoho přístupů se snaží jednoduše aktivovat autofagii, avšak Dr. Hoffman upozorňuje, že je to dvousečná zbraň, neboť příliš mnoho autofagie může buňky stresovat. Přístup společnosti Origami Therapeutics je přesnější. Dotazováním se buňky, co funguje, identifikují mechanismy, které obnovují rovnováhu bez vyvolání toxicity.
Kromě zaměření na malé molekuly, které lze podávat orálně a které jsou schopné překonat hematoencefalickou bariéru, společnost Origami Therapeutics upřednostňuje sloučeniny, které prokazují účinnost v modelech lidských onemocnění. Cílem je zlepšit přenos poznatků z preklinických studií do klinických výsledků. Společnost se zaměřuje na modely lidských onemocnění, jako jsou primární buňky, fibroblasty a neurony odvozené z kmenových buněk, protože překlad zvířecích modelů na lidi je často výzvou. V těchto modelech bylo pozorováno normalizace mitochondriálních, jaderných a proteinových degradačních procesů v závislosti na dávce.
Cesta ke klinickým studiím
Společnost Origami Therapeutics byla dosud financována prostřednictvím Y Combinator, NuFund Venture Group, individuálních investorů, grantů a financování SBIR. Pravděpodobně dojde brzy k menšímu kolu financování a poté k sérii A s cílem rozšířit se do dalších indikací a budovat hodnotu. Partnerství se společností Ipsen poskytuje zdroje a odborné znalosti pro rychlejší posun do klinických studií. Společnost Origami Therapeutics posune výzkum do určité fáze, poté Ipsen převezme vývoj v pozdějších fázích.
Společnost se nyní pustila do raných studií *in vivo* s cílem zajistit průnik sloučenin do mozku. V myších modelech Huntingtonovy choroby se daří snižovat mutantní protein, zatímco normální protein je zachován, což je zásadní. Tyto výsledky naznačují potenciál vyvinutých sloučenin. Dalším krokem jsou bezpečnostní studie před přesunem do klinických studií, což je odhadováno na přibližně 18 měsíců.
Dr. Hoffman zdůrazňuje, že studium genetických forem neurodegenerace může pomoci odhalit poznatky o tom, jak fungují širší formy těchto onemocnění. Některé molekuly budou cílit na specifické proteiny, zatímco jiné mohou odhalit širší dráhy a cíle. Společnost již identifikovala více chemických struktur – jedna z nich působí na tau protein, který je zapojen do mnoha neurodegenerativních onemocnění. I když to není jejich hlavní program, demonstruje to, že jejich přístup může být zobecnitelný. Předpokládá se, že budou odhaleny cíle použitelné i mimo neurodegeneraci, například v oblastech jako diabetes a další onemocnění.