Nová zjištění o vlivu stárnutí na imunitní reakci při zápalu plic
Nedávný výzkum, publikovaný v časopise *Aging Cell*, odhalil souvislost mezi náchylností starších organismů k zápalu plic a zánětlivými faktory. Tyto poznatky osvětlují, jak stárnutí ovlivňuje schopnost imunitního systému bojovat proti infekcím.
Stárnutí a obrana proti infekcím
Polymorfonukleární leukocyty, běžně známé jako neutrofily, představují první linii obrany proti plicním infekcím. V případě nemoci jsou tyto imunitní buňky mobilizovány z kostní dřeně procesem nazývaným nouzová granulopoéza. S postupujícím věkem se však prodlužuje doba potřebná k náboru těchto buněk a po jejich zapojení do boje se stávají nadměrně aktivními. To může vést k poškození tkání a zhoršení stavu. Předchozí experimentální práce ukázala, že přenos mladých neutrofilů do starých myší zvrátil jejich náchylnost k zápalu plic.
Výzkumníci připsali tento úpadek související s věkem dvěma známým aspektům stárnutí: takzvanému „inflammaging“, což je zvýšení obecného zánětu i bez přítomnosti infekce, a buněčné senescenci. Senescence nastává, když buňky ztrácejí schopnost se dělit a chovají se idiosynkratickým způsobem. Neutrofily jsou plně diferencované buňky, které normálně nepřežívají dlouho po svém vzniku, a proto nebyly v kontextu senescence podrobně zkoumány. Avšak zánět může prodloužit jejich životnost a mohou vykazovat senescenční fenotyp s negativními účinky, například v souvislosti s rakovinou. Cílem této práce bylo určit, jak stárnutí řídí tyto změny a zda je možné do nich zasáhnout.
Charakteristika neutrofilů u starších organismů
V rámci prvního experimentu výzkumníci porovnávali genovou expresi neutrofilů mladých a starých myší infikovaných bakterií *Streptococcus pneumoniae*. Zatímco dvanáct hodin po infekci byly rozdíly minimální, po 24 hodinách se projevilo široké spektrum rozdílně exprimovaných genů. Mladé myši vykazovaly silnější imunitní odpovědi. Neutrofily starších myší měly naopak obohacení v genech souvisejících s diferenciací, což naznačuje, že u starších zvířat jsou neutrofily uvolňovány dříve, než plně dozrají. Zároveň tyto starší neutrofily vykazovaly sníženou aktivaci a omezenou fagocytózu, což je proces nezbytný pro likvidaci bakterií neutrofily.
Starší neutrofily měly také změny v metabolismu. Neutrofily u mladších myší projevovaly více aerobní glykolýzy, zatímco starší neutrofily vykazovaly více aktivity v citrátovém cyklu a celkově nižší metabolickou aktivitu. Další práce zjistila, že tato metabolická změna přímo souvisí se schopností buněk zbavit se bakterií. Zastavení glykolýzy jinými prostředky, jak u myších, tak u lidských buněk, téměř zcela zničilo fagocytózu mladších neutrofilů.
Známky stárnutí v imunitních buňkách
Navzdory tomu, že byly starší neutrofily uvolněny nezralé, byly obohaceny o geny související s buněčnou senescencí. Exprese senescenčního biomarkeru SA-β-gal přímo korelovala s buněčnou nezralostí. Starší buňky také selhaly v přirozené eliminaci, tedy neprocházely smrtí tak, jako mladší neutrofily. Během infekce zažívaly neutrofily u mladých myší akutnější oxidační stres, zatímco starší myši vykazovaly konzistentní oxidační stres i v neinfikovaném stavu, což bránilo akutní odpovědi.
Vliv zánětlivého prostředí
Některé senescenční rozdíly se neobjevují okamžitě. Výzkumníci zjistili, že po uvolnění z kostní dřeně vykazují starší neutrofily více poškození DNA a menší proliferaci, avšak další známky senescence se projevují až po jejich migraci. Mnoho z těchto rozdílů bylo připsáno tumor nekrotizujícímu faktoru alfa (TNFα), který je zánětlivý a je vylučován senescenčními buňkami. Starší myši léčené protilátkami blokujícími TNFα měly méně SA-β-gal a více neutrofilů, které zemřely tehdy, kdy měly. Také vykazovaly výrazně lepší reakce na infekci; léčené starší myši měly desetkrát nižší bakteriální zátěž v plicích než neléčené starší myši.
Důsledky pro léčbu
Na základě těchto zjištění výzkumníci dospěli k závěru, že neustálé zánětlivé prostředí pozorované u starších organismů významně přispívá k neschopnosti starších neutrofilů účinně bojovat proti infekci. Zaměření se na tyto senescenční neutrofily může otevřít cestu k novým klinickým léčebným postupům. Je důležité poznamenat, že tato studie byla provedena na myších a je zapotřebí dalšího výzkumu, aby se zjistilo, zda se tato konkrétní zjištění projeví i u lidí.