Poškození cév a buněčné stárnutí: Nové souvislosti a role zinku
Nová studie publikovaná v odborném časopise *Aging Cell* přináší poznatky o mechanismu, kterým fyzické poškození cév vede k předčasnému stárnutí buněk. Výzkumníci zjistili, že jádra buněk lemujících poškozené tepny rychle mění svůj tvar, což spouští akcelerované buněčné stárnutí. Současně uvádějí, že dodávání zinku do těchto buněk může tuto dysmorfii částečně zmírnit.
Tato práce spojuje dva dříve zdánlivě nesouvisející koncepty. Prvním je poškození cév, zejména v kontextu chirurgických zákroků. I minimálně invazivní postupy, které zahrnují řezání, seškrabávání nebo pálení tepen, nutně způsobují určitou úroveň poškození. Patří sem například implantace katétru při léčbě srdečních chorob nebo resekce nádorů. Druhým konceptem je tvar jader uvnitř buněk. Deformovaná jádra jsou považována za biomarker buněčného stárnutí (senescence). Dysfunkce laminy, která udržuje tvar jádra, je spojena s poškozením DNA. Mutace genu Lamin A jsou známy jako klíčové pro urychlené stárnutí (progerie), a akumulace jeho nezralého a nefunkčního prekurzoru, prelaminu A, byla spojována s cévním stárnutím. Současná práce ukazuje, že cévní stárnutí je přímo spojeno s fyzickým poškozením.
Výzkumníci nejprve zkoumali tepny 18 lidských dárců. Někteří z nich předtím podstoupili perkutánní transluminální angioplastiku (PTA), což je zákrok, který nutně poškozuje femorální tepny, a později jim byly femorální tepny odstraněny z jiných důvodů. Kontrolní skupina měla femorální tepny odstraněny, aniž by kdy podstoupila PTA. Jádra buněk hladkého svalstva cév (VSMC) v tepnách kontrolní skupiny měla doutníkový tvar, zatímco jádra VSMC v tepnách skupiny po PTA byla viditelně dysmorfní, s nekonzistentními tvary a častými nepravidelnostmi. Podobný experiment zahrnující použití balónků k poškození krčních tepen krys přinesl obdobné výsledky; jádra VSMC krys v této oblasti se významně deformovala. Tato změněná morfologie nastala bezprostředně po zranění.
Změněná morfologie byla přímo spojena se stárnutím. U lidských vzorků bylo zjištěno, že poškozené tepny s větší pravděpodobností exprimovaly biomarker stárnutí SA-β-gal, zatímco u vzorků krys byl SA-β-gal přímo spojen se ztrátou jaderné solidity, což naznačuje, že tato poškození vedou k buněčnému stárnutí. Předchozí výzkum těchto vědců ukázal, že uvolňování mikrovacíčků odvozených z krevních destiček (pMVs) po zranění vede k cévní dysfunkci. Zde výzkumníci prokázali, že přímé podání pMVs do cévních tkání vede k dysmorfii jádra, která byla pozorována u přirozeně poškozených tepen. Bylo zjištěno, že to je způsobeno akumulací prelaminu A; buňky s větší akumulací prelaminu A byly dysmorfnější. Podobně, modifikace buněk pomocí CRISPR, aby nebyly schopny správně zpracovávat prelamin A (odstraněním enzymu Zmpste24), vedla k identické dysmorfii. Jak se očekávalo, myši, které byly geneticky upraveny tak, aby neprodukovaly tento klíčový enzym, zažívaly urychlené cévní stárnutí.
Minerál zinek je klíčovou součástí funkce enzymu Zmpste24, a bylo zjištěno, že podávání zinku spolu s pMVs téměř zcela potlačilo jejich negativní účinky. Naopak, podávání TPEN, který zinek odstraňuje z buněk, způsobilo podobnou jadernou dysmorfii jako pMVs. Experimenty s buňkami deficientními na Zmpste24 potvrdily, že tento enzym je skutečně zodpovědný za prevenci dysmorfie. V poškozených VSMC dochází k downregulaci proteinu ZIP4, který je zodpovědný za transport zinku do těchto buněk. Tyto účinky byly reprodukovány i přímým podáním pMVs.
Výzkumníci následně provedli další experiment na krysách. Kromě kontrolní skupiny byly některé krysy krmeny dietou bohatou na zinek, zatímco dalším byl podán ZIF-8, nanočástice, která uzavírá zinek do membrán krevních destiček. Tyto krysy byly poté vystaveny cévnímu poškození. Krysy krmené dietou s vysokým obsahem zinku vykazovaly mírně nižší expresi prelaminu A a krysy léčené ZIF-8 vykazovaly ještě nižší expresi, ačkoli účinky poškození nebyly zcela zmírněny. Další vyšetření léčených krys neodhalilo žádné vedlejší účinky způsobené ZIF-8.
Výzkumníci uvádějí, že jejich „zjištění odhalují, že osa pMVs/ZIP4/zinek/prelamin A tvoří novou signální dráhu regulující jadernou dysmorfii a cévní stárnutí.“ Pokud budou tato zjištění potvrzena, naznačují potenciál, že suplementace zinkem nebo použití nanočástic ZIF-8 by se mohlo stát součástí chirurgických zákroků s cílem zabránit urychlenému stárnutí souvisejícího cévního systému.