Nový přístup k prevenci Alzheimerovy choroby
Alzheimerova choroba je charakterizována progresivní akumulací toxických proteinových fragmentů v mozku, vedoucí k tvorbě plaků, odumírání neuronů a postupnému úbytku paměti. Současné farmaceutické strategie se převážně zaměřují na odstraňování těchto plaků po jejich vzniku. Nedávný výzkum však zkoumá potenciál prevence tohoto poškození v ranějších fázích.
Vědci z Northwestern University naznačují možnou cestu k takové prevenci. Ve studii publikované v *Science Translational Medicine* bylo oznámeno, že levetiracetam, široce předepisovaný lék proti záchvatům, schválený americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), může blokovat produkci specifického toxického proteinu spojeného s Alzheimerovou chorobou. Na rozdíl od nedávno schválených terapií Alzheimerovy choroby, jako jsou lecanemab a donanemab, které jsou navrženy k odstraňování již vytvořených amyloidních plaků, se zdá, že levetiracetam zasahuje v mnohem ranější fázi patologického procesu.
Mechanismus účinku a načasování
Alzheimerova choroba je silně spojena s hromaděním beta-amyloidu 42, lepivého proteinového fragmentu, který se může shlukovat a tvořit plaky. Tento fragment vzniká, když je větší, pro mozek jinak užitečný amyloidový prekurzorový protein (APP) zpracováván specifickým způsobem uvnitř mozkových buněk. APP je nezbytný pro zdravý vývoj mozku a komunikaci mezi neurony. Za určitých podmínek, zejména s přibývajícím věkem, však může být APP směrován cestou, která generuje beta-amyloid 42.
Výzkumný tým zjistil, že tento toxický fragment se hromadí uvnitř synaptických váčků – drobných váčků, které neurony používají k posílání chemických zpráv. Levetiracetam působí tak, že jemně zpomaluje část cyklu doručování. Lék se váže na protein zvaný SV2A a oddaluje recyklaci složek váčků. Toto zpoždění udržuje APP déle na povrchu neuronu, čímž ho odklání od vnitřní dráhy zpracování, která produkuje beta-amyloid 42.
Dr. Jeffrey Savas, docent behaviorální neurologie na Northwestern University Feinberg School of Medicine a korespondenční autor studie, uvedl: „Zatímco mnoho léků na Alzheimerovu chorobu, které jsou v současné době na trhu, je schváleno k odstraňování existujících amyloidních plaků, my jsme identifikovali mechanismus, který zabraňuje produkci peptidů beta-amyloidu 42 a amyloidních plaků.“ Dodal, že nové výsledky odhalily novou biologii a zároveň otevřely dveře pro nové cíle léků.
Jedním z významných důsledků výzkumu je načasování intervence. Dr. Savas vysvětlil, že mozek lidí ve středním věku obvykle udržuje schopnost odklonit proteiny od biologických drah, které by mohly způsobit poškození. S věkem se tato ochranná schopnost postupně oslabuje. V mozcích, u kterých se rozvíjí Alzheimerova choroba, pak dochází k odchýlení příliš mnoha neuronů, což vede k produkci beta-amyloidu 42. Následuje kaskáda událostí – tvorba tau proteinů, odumírání buněk, demence a neurozánět. V této fázi je již pozdní intervence méně efektivní.
Bylo zdůrazněno, že prevence by pravděpodobně vyžadovala intervenci „velmi, velmi brzy“, potenciálně již 20 let předtím, než současné diagnostické testy detekují mírně zvýšené hladiny amyloidu. Dr. Savas vysvětlil, že léčba by nemohla být podána lidem, kteří již žijí s demencí, protože mozek již prošel několika nevratnými změnami a významnou buněčnou smrtí.
Observační data a budoucí výhled
Vzhledem k tomu, že levetiracetam je po desetiletí předepisován pro léčbu epilepsie, mohli výzkumníci nahlédnout do existujících lékařských záznamů. S využitím dat z National Alzheimer’s Coordinating Center porovnávali výsledky u pacientů s Alzheimerovou chorobou, kteří užívali levetiracetam, s těmi, kteří užívali jiná antiepileptika, nebo žádná. Pacienti užívající levetiracetam zaznamenali smysluplné, i když skromné, zpoždění mezi diagnózou kognitivního poklesu a úmrtím ve srovnání s ostatními skupinami. Tento efekt se měřil v řádu několika let. Dr. Savas potvrdil: „Ačkoli velikost změny byla malá (v řádu několika let), tato analýza podporuje pozitivní účinek levetiracetamu na zpomalení progrese patologie Alzheimerovy choroby.“
Tým také zkoumal mozkovou tkáň jedinců s Downovým syndromem, kteří zemřeli ve věku 20 až 30 let z nesouvisejících příčin. Více než 95 % lidí s Downovým syndromem si do věku kolem 40 let vyvine časný nástup Alzheimerovy choroby, protože gen APP existuje v jejich buňkách ve třech kopiích. Studiem těchto mozků před objevením se symptomů výzkumníci pozorovali časné akumulace presynaptických proteinů, což jsou změny, které předcházejí ztrátě synapsí a demenci.
Levetiracetam není dokonalé řešení. Z těla se relativně rychle vylučuje a výzkumníci nyní pracují na vylepšených verzích, které by působily déle a přesněji cílily na související dráhu. Ochrana stárnoucího mozku může vyžadovat zásah dlouho předtím, než je úpadek viditelný. Tyto poznatky naznačují posun v přístupu k prevenci neurodegenerativních onemocnění. Vyžadují trpělivost, lepší předpověď rizika a ochotu zasahovat v rané fázi. To zahrnuje také posun směrem k vnímání stárnutí mozku podobně, jako v současnosti přistupujeme k monitorování a řízení cholesterolu nebo krevního tlaku – tedy jako k něčemu, co je třeba sledovat a řešit dlouho předtím, než nastane akutní stav.