Pochopení aterosklerózy a role makrofágů
Ateroskleróza, charakterizovaná růstem tukových plaků ve stěnách krevních cév, představuje stav, jehož progresí je nakonec fatální. Jednou z klíčových perspektiv pro pochopení tohoto onemocnění je vnímat jej jako proces řízený dysfunkcí makrofágů. Makrofágy jsou buňky vrozené imunity, které hrají zásadní roli při opravách a údržbě stěn krevních cév. V místech poškození se k nativním makrofágům připojují monocyty z krevního oběhu, které se transformují na makrofágy. Tyto buňky se snaží opravit poškození a zároveň pohlcují nadměrné množství lipidů, jako je cholesterol, ve stěně cévy a vracejí je do oběhu k dodání do jater.
Pokud makrofágy vykonávají tuto práci efektivně, ateroskleróze se předchází nebo dokonce dochází k jejímu zvrácení. Ateroskleróza postupuje, když makrofágy začnou fungovat dysfunkčně. Tato dysfunkce může být způsobena nadměrnými lipidy, systémovým zánětem, molekulárním poškozením souvisejícím se stárnutím nebo jinými faktory životního prostředí. Všechny přispívající faktory a rizikové profily spojené s aterosklerózou lze posuzovat optikou toho, jak narušují funkci makrofágů v oblastech stěn krevních cév nejvíce postižených poškozením a nadměrnou akumulací lipidů.
Nová zjištění o molekulárních mechanismech
Ateroskleróza je chronické zánětlivé onemocnění, které je mimo jiné poháněno patologickými procesy, jako je tvorba pěnových buněk makrofágů. Nedávná studie se zaměřila na Semaphorin 7A (SEMA7A), imunitně regulační signální molekulu, o níž je známo, že moduluje imunitní odpovědi a buněčnou adhezi. Příspěvek makrofágy produkovaného SEMA7A k aterogenezi však doposud nebyl plně objasněn.
V rámci této studie byly analyzovány profily genové exprese lidských mononukleárních buněk z databáze Gene Expression Omnibus (GEO). Tato analýza odhalila vysoce exprimovaný SEMA7A a jeho receptor integrin β1 v makrofázích. Zvýšená regulace SEMA7A a integrinu β1 byla pozorována také během diferenciace THP-1 monocytů na makrofágy.
Experimentální důkazy a dráha SEMA7A/integrin β1/JNK/MSR1
Experimenty na myších modelech aterosklerózy, u kterých došlo k deleci genu Sema7a specificky v makrofázích, prokázaly snížení velikosti aterosklerotických lézí o 57,2 % a zlepšení stability plaku ve srovnání s kontrolními skupinami. Mechanisticky bylo zjištěno, že makrofágový SEMA7A podporuje expresi makrofágového scavenger receptoru 1 (MSR1) a vychytávání lipidů zprostředkované integrinem β1 a následnou signální dráhou JNK v makrofázích.
Bylo zaznamenáno, že farmakologická inhibice integrinu β1 pomocí antagonisty integrinového receptoru GLPG0187 účinně potlačila progresi aterosklerózy. Tato zjištění identifikují makrofágy produkovaný SEMA7A jako klíčového hybatele aterosklerózy prostřednictvím nové osy integrin β1/JNK/MSR1.
Důsledky pro léčbu
Identifikace makrofágy produkovaného SEMA7A jako významného faktoru v rozvoji aterosklerózy, operujícího prostřednictvím specifické signální dráhy, naznačuje potenciální cíle pro prevenci a léčbu tohoto onemocnění. Tyto poznatky mohou informovat o vývoji nových terapeutických strategií zaměřených na modulaci této dráhy.