Nové poznatky v oblasti longevity a medicíny: souhrn aktuálních studií
V uplynulém období se objevila řada nových zjištění týkajících se mechanismů stárnutí, vlivu mikrobiomu na zdraví, financování výzkumu dlouhověkosti a dalších aspektů moderní medicíny. Následující přehled shrnuje některé z těchto studií, které přinášejí důležité informace pro hlubší pochopení procesů souvisejících se stárnutím a potenciálních cest k jejich ovlivnění.
Význam klonální hematopoézy pro degenerativní stárnutí zůstává nejasný
Somatický mozaicismus, vznikající v důsledku náhodných mutací v populacích kmenových buněk, se časem šíří do tkání. V imunitním systému je tento jev označován jako klonální hematopoéza (CH) a je jednou z nejvíce studovaných forem somatického mozaicismu, vzhledem k snadné dostupnosti imunitních buněk z krevních vzorků. Somatický mozaicismus zvyšuje riziko vzniku rakoviny šířením mutací. Probíhá však diskuse, zda tento jev přispívá obecněji k degenerativnímu stárnutí a ztrátě funkce, a pokud ano, v jakém rozsahu.
Přehledová studie „Ageing Through the Looking-Glass: The Different Flavours of Clonal Haematopoiesis“ uvádí, že CH je spojena s maligními onemocněními, kardiovaskulárními chorobami a dalšími chorobami souvisejícími se stárnutím. Naznačuje se, že CH může zhoršovat projevy normálního stárnutí, jako je „inflammageing“ (zánětlivé stárnutí) a imunosénescence, a přímo přispívat k rozvoji nemocí. Rozdíly v definicích CH a metodách detekce však vedly k nehomogenním zjištěním napříč studiemi. Existuje hypotéza, že různé formy CH mohou mít společný základ v genomické nestabilitě, ale není zcela jasné, zda asociace mezi CH a chorobami stáří odrážejí korelaci, nebo zda CH přímo způsobuje onemocnění. Studie rovněž zmiňuje souvislost CH s dalšími biomarkery stárnutí, jako je zrychlený epigenetický věk a kratší délka telomer.
Charakteristická struktura jaderné DNA v imunitních buňkách stoletých lidí
Struktura a uspořádání jaderné DNA jsou aktivně řízeny buňkou, což ovlivňuje genovou expresi – které geny jsou aktivní a které potlačeny. Výzkumníci zkoumali imunitní buňky ze vzorků krve stoletých jedinců a zaznamenali charakteristický vzorec struktury jejich DNA. Další zkoumání ukázalo na specifický transkripční faktor, ERG, který se podílí na snižování buněčné senescence. Teoreticky by mohl zlepšovat imunitní funkce ve stárnoucí tkáni.
Studie „ERG phase separation attenuates cellular senescence“ popisuje, že buňky imunitního systému stoletých vykazují odlišnou „chromatin accessibility signature“, charakterizovanou celkovým zvýšením otevřenosti chromatinu v mnoha imunitních podtypech. Toto zvýšení nenaznačuje zrychlenou senescenci, ale spíše unikátní konfiguraci chromatinu spojenou s výjimečnou dlouhověkostí. Zjištění poukazují na to, že stoletá populace udržuje atypický epigenetický stav, což může podporovat imunitní odolnost a genomickou stabilitu v pokročilém věku. Integrativní analýza zdůraznila transkripční faktor ERG jako regulátor spojený s dlouhověkostí. Bylo zjištěno, že ERG tvoří jaderné kondenzáty prostřednictvím fázové separace kapalina-kapalina, což je vlastnost spojená s alterovanou organizací chromatinu a sníženou expresí genů souvisejících s buněčnou senescencí.
Značné finanční prostředky ARPA-H směřují do klinických studií relevantních pro stárnutí
Americká vládní agentura Advanced Research Projects Agency for Health (ARPA-H) v rámci své iniciativy PROSPR (Proactive Solutions for Prolonging Resilience) alokuje až 144 milionů dolarů na projekty zaměřené na prodloužení zdravého života (healthspan). ARPA-H podporuje sedm výzkumných týmů, které se snaží přistupovat ke stárnutí jako k biologickému procesu, který lze ovlivnit, a prokázat u lidí, že včasná intervence může pomoci lidem zůstat déle zdravými. Cílem programu PROSPR je překonat výzvy, které omezují klinický vývoj v geroscienci: pomalé tempo stárnutí a dlouhou dobu nástupu souvisejících chorob. Iniciativa usiluje o využití longitudinálních lidských dat k identifikaci časných, ovlivnitelných biomarkerů, které reagují dříve, než se objeví pozdní stadia onemocnění. Tyto biomarkery mají sloužit jako náhradní koncové body, které mohou během jednoho až tří let ukázat, zda intervence pravděpodobně posouvá trajektorii jedince směrem k lepší funkci, odolnosti a kvalitě života.
Mezi příjemci finančních prostředků jsou společnosti jako Cambrian, která získala až 30,8 milionu dolarů na podporu lidských studií rapamycinového analogu. Společnost považuje dysregulovanou signalizaci mTORC1 za klíčového hybatele metabolického úpadku, který se hromadí s věkem. Další je Linnaeus, která získala až 22 milionů dolarů na posun léku cíleného na G proteinem spřažený estrogenový receptor (GPER) do lidských studií pro zachování zdravého života. Společnost vychází z práce v onkologii, kde bylo lékem LNS8801 léčeno více než 100 onkologických pacientů v raných klinických studiích a pozorované signály naznačovaly potenciální přínosy pro stárnutí.
Vyčerpání mikrobiomu u starších myší zvrací aspekty stárnutí mozku
Složení střevního mikrobiomu se s věkem mění, což vede k nárůstu mikrobiálních druhů vyvolávajících záněty a úbytku druhů produkujících prospěšné metabolity. Studie zkoumala, zda jsou tyto přínosy spíše výsledkem obnovy produkce mladistvých mikrobiálních metabolitů, nebo odstranění zánětlivých druhů. Výzkumníci nepoužili omlazení mikrobiomu, ale místo toho výrazně redukovali všechny mikrobiální populace ve střevě starých myší pomocí vysokých dávek antibiotik. To umožnilo posoudit zdraví a fyziologii v prostředí s výrazně sníženou produkcí škodlivých mikrobiálních metabolitů.
Studie „Microbiome depletion rejuvenates the aging brain“ uvádí významné zlepšení aspektů zdraví mozku u myší. Transcriptomické analýzy pomocí single-nucleus RNA sequencing odhalily výrazné transkripční posuny napříč mnoha typy mozkových buněk. Potvrdilo se, že léčba antibiotiky zlepšuje vaskulární hustotu, podporuje myelinizaci, posiluje neurogenezi a snižuje reaktivitu mikroglií. Funkčně vykazovaly myši s vyčerpaným mikrobiomem zlepšenou výkonnost hippokampální paměti. Analýzy hladin cytokinů v mozku a plazmě ukázaly po léčbě pokles několika prozánětlivých faktorů a identifikovaly kandidátní faktory, včetně chemokinu eotaxin-1. Inhibice samotného eotaxinu-1 může zvrátit několik aspektů stárnutí mozku. Tyto výsledky naznačují, že jakýkoli přístup, který úspěšně zvrátí nárůst škodlivých mikrobů charakteristických pro stárnoucí střevní mikrobiom, může mít přínos.
Přehled poznatků o viromu a stárnutí
Lidské tělo hostí nespočet virů, kromě jiných forem mikrobů, jako jsou bakterie a houby. Většina těchto virů jsou komenzální druhy, které jsou s největší pravděpodobností neškodné po většinu života a hrají svou roli v mikrobiálních ekosystémech v těle i kolem něj. Studuje se virom v souvislosti se stárnutím, kde se uvažuje o persistentních infekčních virech, zejména herpesvirech, a jejich vlivu na zdraví během stárnutí. Tyto persistentní viry mohou významně přispívat k imunitní dysfunkci související s věkem a různým onemocněním stáří.
Přehledová studie „The gut and circulating virome: emerging players in aging and longevity“ pojednává o roli lidského viromu (střevních a cirkulujících virových komunit) v ovlivňování fyziologie hostitele v průběhu života. V kontextu stárnutí je tento komplexní virový ekosystém stále více uznáván jako klíčový modulátor imunitních funkcí, zánětu a metabolické rovnováhy. Pokroky v metagenomice odhalily věkem podmíněné posuny ve složení a funkci viromu, včetně expanze specifických rodin bakteriofágů, reaktivace latentních virů a perzistence komenzálních virových patobiontů. Tyto změny jsou úzce spojeny s imunosensencí, chronickým zánětem a neurodegenerací – znaky nezdravého stárnutí. U stoletých jedinců se zdá, že je přítomna unikátní virová signatura, vyznačující se zvýšenou virovou diverzitou, posílenou lytickou aktivitou a obohacením o fágem kódované metabolické funkce, což naznačuje potenciální ochrannou roli v extrémní dlouhověkosti.
Ženy vykazují méně aterosklerotického plaku, ale stejné riziko infarktu
Ateroskleróza je univerzální stav, při kterém se ve stěnách cév tvoří tukové plaky, které je oslabují a ucpávají. Infarkt nebo mozková mrtvice nastává, když nestabilní, tukový aterosklerotický plak praskne a jeho zbytky zablokují cévu. Ateroskleróza se mezi pohlavími liší. U žen postupuje ateroskleróza pomaleji až do menopauzy a ženy mívají v pozdějším věku menší množství plaku. To se však nepřekládá do menšího rizika ruptury plaku.
Studie hodnotila zdravotní údaje více než 4 200 dospělých (více než polovina žen) a porovnávala, jak množství plaku ovlivňuje riziko závažných srdečních onemocnění. Zjistilo se, že méně žen mělo plak v koronárních tepnách než muži (55 % žen oproti 75 % mužů). Ženy měly také nižší objem arteriálního plaku než muži (medián 78 mm^3 u žen oproti 156 mm^3 u mužů). Navzdory menšímu množství plaku měly ženy stejnou pravděpodobnost úmrtí z jakékékoli příčiny, nefatálního infarktu nebo hospitalizace kvůli bolesti na hrudi jako muži (2,3 % žen oproti 3,4 % mužů). Ženy čelily zvýšenému srdečnímu riziku při nižších hladinách plaku ve srovnání s muži. U celkové zátěže plakem začalo riziko u žen stoupat při 20 % zátěži plakem, zatímco u mužů začalo riziko na 28 %. S rostoucími hladinami plaku rostlo riziko u žen strměji než u mužů. To by mohlo být způsobeno menšími koronárními tepnami u žen, kde i malé množství plaku může mít větší dopad.
Změny ve střevním mikrobiomu způsobují věkem podmíněnou dysfunkci střevní bariéry
Rovnováha mikrobiálních druhů tvořících střevní mikrobiom se s věkem mění způsobem, který podporuje záněty a další poškození. Výzkumníci mapují složení střevního mikrobiomu a identifikují specifické mikrobiální druhy a mechanismy, které přispívají k dysfunkcím spojeným s věkem. Existuje řada přístupů k obnovení mladšího složení střevního mikrobiomu, jako je transplantace fekální mikrobioty od mladého dárce nebo imunizace flagellinem.
Studie zkoumala fyziologické a patologické změny spojené se stárnutím, které přispívají ke zhoršené prognóze sepse. Fekální vzorky byly odebrány od starších a mladých septických pacientů a myší a následně transplantovány do mladých pseudogerm-free myší. Bylo zjištěno zvýšené množství *Klebsiella aerogenes* (*K. aero*) u starších hostitelů, což vedlo ke zvýšené produkci histaminu (HA) a zhoršené dysfunkci střevní bariéry. Kmeny *K. aero* nesoucí variantu genu histidin dekarboxylázy byly identifikovány jako hlavní producenti HA. Mechanisticky bylo prokázáno, že HA způsobuje dysfunkci střevní bariéry inhibicí exprese Nlrp6 a jeho následné vazby na LC3, čímž narušuje autofagii. Léčba, která modulovala hladiny HA nebo nadefinitivně exprimovala Nlrp6, zmírnila zánět u septických myší. Tyto poznatky naznačují, že cílení na osu HA-Nlrp6-LC3 by mohlo nabídnout nový terapeutický přístup pro zvládání sepse, zejména u starší populace.
Některé epigenetické hodiny korelují s rizikem demence
Stárnutí je nejsilnějším rizikovým faktorem pro demenci. Epigenetické hodiny, odvozené z databáze změn souvisejících s věkem ve specifických biologických datech, musí být validovány pro jakékoli specifické použití. Konstrukce hodin neposkytuje vhled do toho, jak se jejich složkové míry vztahují k jakémukoli konkrétnímu aspektu stárnutí nebo k jakémukoli konkrétnímu stavu souvisejícímu s věkem. Dokonce i konceptuálně podobné hodiny mohou vykazovat zcela odlišné vztahy s daným stavem souvisejícím s věkem.
Studie zkoumala 6 069 kognitivně intaktních žen (průměrný věk 70,0 ± 3,8 let) v rámci Women’s Health Initiative Memory Study, aby prozkoumala souvislost zrychleného biologického stárnutí, měřeného epigenetickými hodinami druhé a třetí generace (AgeAccelPheno a AgeAccelGrim2, a DunedinPACE, respektive), s incidentním mírným kognitivním poškozením (MCI) a pravděpodobnou demencí. Během mediánu sledování 9,3 let došlo k 1 307 případům MCI nebo pravděpodobné demence. Hazardní poměry upravené pro incidentní MCI/pravděpodobnou demenci na jedno zvýšení standardní odchylky byly 1,07 pro DunedinPACE, 1,11 pro AgeAccelGrim2 a 1,01 pro AgeAccelPheno. Pouze AgeAccelGrim2 zůstal významný pod prahovou hodnotou významnosti korigovanou Bonferroniho metodou. Jiné epigenetické hodiny nebyly spojeny s incidentní MCI/pravděpodobnou demencí.
Role interakce cGAS-STING při věkem podmíněném zánětu mozku
Buňky vyvinuly schopnost detekovat molekulární markery napadajících patogenů, jako jsou DNA sekvence mimo obvyklé místo, a reagovat zánětlivou signalizací. Jedním z takových systémů je interakce mezi DNA senzorem cGAS a regulátorem zánětu STING. Na tento systém se v posledních letech zaměřuje pozornost, protože s postupujícím věkem dochází k jeho maladaptivnímu spouštění. Dysfunkce buněk související s věkem vedou k úniku fragmentů mitochondriální a jaderné DNA do cytoplazmy, kde jsou detekovány cGAS, což následně spouští STING. Výsledkem je zánětlivé signalizační prostředí, které narušuje strukturu a funkci tkání a dále přispívá k degenerativnímu stárnutí. Zasahování do tohoto procesu představuje stejné výzvy jako zasahování do jakéhokoli aspektu zánětu, jelikož interakce cGAS-STING slouží kromě problémů s věkem i nezbytnému účelu. Nelze ji přímo potlačit bez škodlivých vedlejších účinků.
Přehled „The Role of the cGAS-STING Interaction in the Age-Related Inflammation of the Brain“ uvádí, že patologická aktivace cGAS-STING cesty se stává silným hybatelem neurozánětlivé kaskády a neuronální dysfunkce během stárnutí. Akumulace exogenní i endogenní DNA slouží jako trvalý spouštěč pro cGAS, což vede k začarovanému kruhu STING-dependentní produkce IFN-I a prozánětlivých cytokinů. Tento chronický, nízkostupňový zánět je charakteristickým znakem stárnoucí mozkové tkáně a klíčovým přispěvatelem k progresi stavů, jako jsou Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a ALS. Slibné výsledky preklinických studií využívajících inhibitory cGAS nebo STING, které prokázaly účinnost při zmírnění kognitivního poklesu a neuropatologie v různých modelech, zdůrazňují terapeutický potenciál cílení na tuto cestu. Je však třeba vyřešit několik klíčových otázek a výzev, aby se tyto základní objevy převedly do účinných klinických intervencí. Například charakteristiky DNA, které aktivují cGAS-STING cestu, jsou klíčové.
Hladiny cirkulující piwi-interacting RNA korelují s přežitím u starších lidí
Výzkumníci zde uvádějí souvislost mezi přežitím v pozdním věku a hladinami specifických piwi-interacting RNA (piRNA). Tato subkategorie nekódujících RNA, tedy molekul RNA, které nejsou translatovány do proteinů, přitahuje v poslední době větší zájem v souvislosti se stárnutím a věkem podmíněnými změnami v regulaci genové exprese.
Studie „Circulating Piwi-Interacting RNA Levels Correlate with Survival in Old People“ se zaměřila na relevantnost malých RNA pro lidskou dlouhověkost. Sledovala 828 malých nekódujících RNA (687 mikroRNA a 141 piRNA) v plazmě 1271 komunitně žijících starších dospělých (≥ 71 let) v rámci studie EPESE. Prediktivní model zahrnující malé RNA, klinické proměnné (demografické údaje, životní styl, náladu, fyzickou funkci, standardní klinické laboratorní testy, lipidy a metabolity odvozené z NMR a zdravotní stav) a věk dosáhl vysokého výkonu, s cross-validovanými hodnotami plochy pod křivkou (AUC) 0,92 pro dvouleté přežití v objevném souboru a 0,87 v externí validaci. Bylo identifikováno devět piRNA, všechny snížené u déle žijících jedinců, jako potenciální terapeutické cíle. Snížená biogeneze piRNA prodloužila životnost u *C. elegans*.
Agregace proteinu TDP-43 jako znak vaskulární demence
TDP-43 je protein, u kterého bylo relativně nedávno zjištěno, že v stárnoucím mozku podléhá patologické modifikaci a agregaci. Podobně jako amyloid-β, α-synuklein a tau, je tato agregace považována za důležitou při progresi specifických neurodegenerativních stavů. Zde výzkumníci předkládají důkazy o tom, že agregace TDP-43 přispívá ke ztrátě funkce u vaskulární demence. Vaskulární demence vzniká v důsledku sníženého přívodu krve do mozku nebo jiných problémů v cévním systému zásobujícím mozkovou tkáň kyslíkem a živinami.
Studie „TDP-43 Aggregation as a Feature of Vascular Dementia“ demonstruje, že chronická cerebrální hypoperfuze (CCH), klíčový rys vaskulární demence (VaD), spouští patologické změny TDP-43, konkrétně cytoplazmatickou mislokalizaci a hyperfosforylaci, v in vivo i in vitro modelech. U myšího modelu VaD byla pozorována časově závislá cytoplazmatická akumulace TDP-43 a pTDP-43 v kortikálních a hipokampálních neuronech, se zvýšenými hladinami pTDP-43 navzdory stabilním celkovým hladinám TDP-43, což implikuje fosforylaci v jeho aberantním přerozdělení. Tyto výsledky zrcadlí charakteristické rysy TDP-43 proteinopatií u neurodegenerativních onemocnění, jako jsou ALS a AD, a naznačují, že podobné mechanismy mohou být spouštěny vaskulárními inzulty.
Zlepšení mitochondriální funkce zlepšuje paměť u much a myší
Mozek vyžaduje značné množství energie pro svou funkci. Tato energie je dodávána mitochondriemi, které v každé buňce produkují molekulu chemické energie adenosintrifosfát (ATP). Mitochondriální funkce s věkem klesá, což má důsledky. Výzkumníci zde ukazují, že zlepšení kapacity mitochondrií dodávat buňce energii může posílit kognitivní funkce v jakémkoli věku.
Studie „Enhancing Mitochondrial Function Improves Memory in Flies and Mice“ ukazuje, že zvýšení mitochondriálního metabolismu v centrálních paměťových okruzích zlepšilo tvorbu dlouhodobých pamětí (LTM) u much a myší. K tomu došlo snížením mitochondriálního Ca2+ exportéru Letm1, což vedlo k retenci Ca2+ v mitochondriální matrix neuronů. Výsledné zvýšení mitochondriálního Ca2+ přehnaně aktivovalo mitochondriální metabolismus v neuronech centrálních paměťových okruhů, což vedlo ke zlepšenému ukládání LTM v tréninkových paradigmatech, kde divoké typy obou druhů selhaly v zapamatování. Zjištění odhalují evolučně konzervovaný mechanismus, který kontroluje mitochondriální metabolismus v neuronech a naznačují jeho zapojení do formování vyšších mozkových funkcí.
Kruhová RNA MT-RNR2 v mitochondriální funkci a stárnutí
Některé genové sekvence mohou při transkripci vytvářet kruhové RNA. Jako třída nejsou kruhové RNA tak dobře studovány jako jiné třídy molekul v buňce, ale stává se zřejmým, že některé kruhové RNA se stávají relevantními v kontextu stárnutí. Zde výzkumníci diskutují zjištění týkající se kruhových RNA generovaných z mitochondriálních genů. Zejména kruhové RNA pro MT-RNR2 se zdají významně ovlivňovat mitochondriální funkci a nižší hladiny MT-RNR2 u starších jedinců mohou být zapojeny do věkem podmíněného poklesu mitochondriální funkce.
Studie „Circular RNA MT-RNR2 in Mitochondrial Function and Aging“ uvádí profily kruhových RNA anotovaných na mitochondriálním chromozomu u mladých a starých kohort. Nejhojnější kruhové RNA spoje byly nalezeny v MT-RNR2, jehož hladina je vyčerpaná ve starých kohortách a senescentních fibroblastech. Mitochondriálně lokalizovaný RNA-vazebný protein GRSF1 se váže na různé mitochondriální transkripty, včetně lineárních a kruhových MT-RNR2, s odlišným RNA motivem. Lineární a kruhové MT-RNR2 se váží na podmnožinu enzymů cyklu TCA, což naznačuje jejich možnou funkci v regulaci metabolismu glukózy v mitochondriích za účelem zachování proliferačního stavu v mladých kohortách. U lidských fibroblastů deplece GRSF1 snížila hladiny circMT-RNR2 a fumarátu/sukcinátu, což současně urychlilo buněčnou senescenci a mitochondriální dysfunkci.
Další potvrzující data pro neurogenezi u dospělých lidí
Že se v mozku dospělého člověka tvoří nové neurony a integrují se do stávajících neuronových sítí, bylo poprvé zjištěno u myší v 90. letech. Od té doby se však vedly značné debaty o tom, zda tato dospělá neurogeneze probíhá i u lidí. Práce s lidskou mozkovou tkání byla vždy logisticky obtížná, a to v kombinaci s metodologickými výzvami při kvantifikaci neurogeneze umožňovalo pokračování nejistoty. V současné době převládá vědecký konsenzus, že dospělá neurogeneze u našeho druhu probíhá a je nezbytná pro fungování paměti a učení. Zde, kromě poskytnutí dalších potvrzujících dat pro neurogenezi u dospělých lidí, výzkumníci naznačují, že rozdíly v neurogenezi by mohly přispívat k udržení kognitivních funkcí u starších jedinců, kteří vykazují relativně malé kognitivní stárnutí.
Studie „More Confirming Data for Adult Human Neurogenesis“ analyzovala profily 355 997 jader izolovaných ze vzorků hippokampu a identifikovala neurální kmenové buňky, neuroblasty a nezralé granulární neurony. Studie zjistila, že dysregulovaná neurogeneze byla z velké části spojena se změnami v chromatinové přístupnosti. Analýzy transkripčních faktorů a signatur cílových genů, které rozlišovaly jednotlivé skupiny, odhalily časné alterace v chromatinové přístupnosti neurogenních buněk od jedinců s preklinickou AD, a takové změny byly ještě zřetelnější ve vzorcích od jedinců s AD. Byla identifikována odlišný profil neurogeneze u „SuperAgers“, což může odrážet „resilience signature“.
Upregulace FMO-2 je společná pro více mutací spojených s dlouhověkostí u hlístic
Výzkum biochemie dlouhověkosti nepokračuje rychlým tempem. Většina tohoto výzkumu má formu nejprve objevení mutací prodlužujících život u krátce žijících druhů a následného pečlivého sledování řetězců příčin a následků od proteinu k proteinu a interakce k interakci. Vzhledem k tomu, že buněčný metabolismus není zdaleka plně pochopen, trvá to dlouho. Příkladem je třicet let od první mutace prodlužující život u hlístice *C. elegans* k objevu mnoha dalších, a nyní zjištění, že některé z těchto mutací konvergují k aktivitě genu FMO-2.
Studie „FMO-2 Upregulation is Common to Multiple Longevity Associated Mutations in Nematodes“ uvádí, že mírné poškození mitochondriální funkce aktivuje hypoxii indukovatelný faktor (HIF-1)-zprostředkovanou stresovou cestu hypoxie vedoucí k HIF-1-dependentnímu prodloužení životnosti. Prodloužení životnosti vyplývající ze stabilizace HIF-1 je závislé na aktivaci flavin-obsahující monooxygenázy-2 (FMO-2). V této práci byla zkoumána role fmo-2 v dlouhém životě genetických mitochondriálních mutantů u *C. elegans*. Bylo zjištěno, že fmo-2, ale ne jiné fmo geny, jsou specificky upregulovány u dlouhověkých mitochondriálních mutantů clk-1, isp-1 a nuo-6. Narušení fmo-2 prostřednictvím RNA interference nebo genetické mutace zkracuje životnost těchto mitochondriálních mutantů, což naznačuje, že fmo-2 je nezbytný pro prodloužení životnosti u těchto červů. Navíc signalizační molekuly, u nichž bylo prokázáno, že se podílejí na upregulaci fmo-2, jsou také nezbytné pro dlouhý život clk-1, isp-1 a nuo-6 mutantů, včetně HLH-30, NHR-49 a MDT-15. Zkoumán byl také vliv více cest podporujících životnost u clk-1 mutantů na expresi fmo-2. Bylo zjištěno, že ve všech případech jsou geny nezbytné pro dlouhověkost clk-1 také nezbytné pro upregulaci fmo-2 u clk-1 červů. Tyto geny zahrnovaly DAF-16, PMK-1, SKN-1, CEH-23, AAK-2, HIF-1 a ELT-2. Tato práce pokročila v našem porozumění molekulárním mechanismům přispívajícím k dlouhověkosti u dlouhověkých mitochondriálních mutantů a identifikuje FMO-2 jako společného downstream efektora více cest, které modulují dlouhověkost.