Nové pohledy na neurodegenerativní onemocnění: Systémová metabolická dysfunkce
Britská biotechnologická společnost Vesalic přináší nová zjištění, která zpochybňují dosavadní paradigma léčby neurodegenerativních onemocnění. Firma uvádí, že nemoci motorických neuronů, jako je amyotrofická laterální skleróza (ALS), a potenciálně i další podobné stavy, nemusejí být omezeny pouze na mozek a centrální nervový systém. Namísto toho společnost, sídlící v Londýně, naznačuje, že tyto choroby by mohla pohánět systémová metabolická dysfunkce detekovatelná v krvi, která způsobuje poškození neuronů zvenčí.
Objev metabolické dysfunkce u pacientů s ALS
Vesalic staví na objevu specifické změny v lipidovém složení extracelulárních váčků (EVs), které cirkulují v krvi pacientů s ALS. Tyto váčky, jak se zdá, přenášejí „toxický náklad“, který je schopen poškozovat motorické neurony. Tato biologie, jak je prezentováno, pochází mimo centrální nervový systém. Tato zjištění, pokud budou dále validována, představují výzvu pro desetiletí vývoje léčiv, který se primárně zaměřoval na cíle uvnitř mozku a míchy.
Doktorka Valeria Ricotti, spoluzakladatelka a generální ředitelka Vesalic, popsala tento objev jako „serendipitous“. Uvádí, že lipidová signatura pozorovaná v EVs pacientů s ALS odrážela „upstream biologii“, spíše než konečné stadium degenerace motorických neuronů. Tyto EVs, podle jejích slov, působí jako „vektory dysfunkce“. Podobné vzorce byly pozorovány i u Parkinsonovy choroby. Centrální nervový systém je považován za zvláště zranitelný, protože neurony jsou dlouhověké a do značné míry neregenerativní.
Vesalicova teorie předpokládá, že systémová metabolická dysfunkce se akumuluje v průběhu času a nakonec postihuje nejzranitelnější buňky – motorické neurony v mozku. Ricotti dále vysvětluje, že pokud jsou pacienti léčeni terapií zaměřenou na jádro onemocnění, biomarker se postupně normalizuje. To naznačuje, že nejde o zachycení neurodegenerace v konečné fázi, ale o detekci základní dysfunkce v ranějších stádiích.
To vedlo k širší hypotéze společnosti Vesalic: neurodegenerativní onemocnění nemusí být výhradně neurologickými chorobami. Spíše mohou být orgánově specifickými projevy systémové abnormality ve zpracování bílkovin a buněčné homeostáze. Tato abnormalita je považována za předcházející a přispívající faktor, přičemž stárnutí hraje roli při zviditelnění této zranitelnosti. Je důležité poznamenat, že neurodegenerativní onemocnění jsou komplexní a multisystémové stavy, a objev potenciálního předcházejícího faktoru je třeba vnímat v realistickém kontextu. Předpokládá se, že tato toxicita je významným, byť ne nutně jediným, přispěvatelem k poškození, a terapeutický přístup se zaměřuje na její zamezení.
Diagnostický a terapeutický program
Objev společnosti Vesalic vedl k dvojímu přístupu – vývoji diagnostických i terapeutických programů pro ALS. Současné diagnostické testy pro ALS vyhledávají určité proteiny (neurofilamenta) v krvi a mozkomíšním moku, které jsou indikátory pokročilého poškození nervových buněk. Tyto testy jsou popsány jako přesné a klinicky relevantní, ale nespecifické, zachycující mechanismus až v pokročilé fázi. Vesalic se snaží identifikovat počátek procesu.
Biomarkery ALS vyvinuté společností Vesalic vykazují přesnost vyšší než 90 %, jsou škálovatelné a byly testovány na nezávislé platformě. Tyto biomarkery mohou být použity jako explorační markery. Dalším krokem je navázání partnerství pro jejich použití v klinických studiích. Nové biomarkery umožňují rychlé posouzení, zda intervence cílí na původní příčinu onemocnění. Očekává se, že účinná léčba by musela změnit základní metabolickou abnormalitu, aby se změnila signatura biomarkeru. Z hlediska vývoje léčiv mohou biomarkery společnosti Vesalic sloužit i jako farmakodynamický nástroj. Cílem je přinést léky, které pomohou zpomalit nebo zastavit progresi onemocnění, přičemž diagnostické a terapeutické platformy jsou navrženy tak, aby se vzájemně doplňovaly.
Na terapeutické straně Vesalic identifikoval hlavní biologickou sloučeninu zaměřenou na onemocnění motorických neuronů. V současné době probíhají *in vivo* studie s ověřením konceptu na myších. Je důležité, že v současné době neexistuje myší model pro sporadickou ALS, která představuje více než 90 % případů. Vesalic vytvořil a patentoval model myši pro sporadickou ALS a nyní v něm testuje svou monoklonální protilátku. Pokud bude ověření konceptu úspěšné, Vesalic přistoupí k diskuzi o studiích umožňujících podání IND (Investigational New Drug) s regulačními orgány. Vzhledem k vysoké nenaplněné potřebě se předpokládá, že postup do klinické fáze by mohl být poměrně rychlý, pokud bude soubor dat přesvědčivý. Cílem je podat žádost IND do konce roku 2027, v závislosti na regulačních požadavcích.
Společnost byla financována netradičním způsobem prostřednictvím soukromých osob a rodiny a funguje virtuálně s omezeným rozpočtem. V současné době získává finanční prostředky pro dosažení IND, přičemž se zaměřuje na osoby s vysokým čistým jměním a rodinné kanceláře, ale začíná také jednat s fondy rizikového kapitálu (VCs).
Perspektivy do budoucna
V současné době neexistují žádné recenzované publikace týkající se objevu společnosti Vesalic, protože se společnost rozhodla chránit své duševní vlastnictví tím, že po dobu posledních tří let fungovala v utajeném režimu. Místo podávání žádostí o granty a vystavování inovací peer review, což může ohrozit IP, společnost zvolila kanál firemní struktury pro rychlejší postup. Vzhledem k tomu, že společnost je nyní veřejná, se očekává zvýšená pozornost, avšak Vesalic vybudoval silné patentové portfolio.
Diskutuje se také o potenciálních neuroprotektivních přínosech u pacientů užívajících léčbu GLP-1, což by mohlo být dalším ukazatelem spojitosti mezi neurodegenerací a metabolickou dysfunkcí. Ricotti uvádí, že to dává smysl, neboť metabolismus může být optimalizován pro určitý věk, a z genetických, epigenetických nebo environmentálních důvodů může tato optimalizace selhat později v životě. Je zajímavé vnímat neurodegenerativní onemocnění jako systémové metabolické stavy způsobující náchylnost, spíše než jako fixní a izolovaná onemocnění centrálního nervového systému.
Porozumění této biologii otevírá více terapeutických cest. Každé neurodegenerativní onemocnění je odlišné a projevuje se jinak, ale mnohá, včetně Alzheimerovy a Parkinsonovy choroby, mají systémové rysy, a byly pozorovány chorobně specifické lipidové signatury napříč více nemocemi. Tyto signatury se liší, ale patří do stejných lipidových rodin, což naznačuje dysfunkci na buněčné úrovni.