Nové poznatky v medicíně a dlouhověkosti
V oblasti zdravotnictví a výzkumu dlouhověkosti se objevují nové poznatky, které rozšiřují naše chápání procesů stárnutí a možností intervence. Následující přehled shrnuje aktuální zjištění z různých oborů.
Vztahy mezi stárnoucím ústním mikrobiomem a vlivem senescentních buněk
Stárnutí ústního mikrobiomu je v porovnání se stárnutím střevního mikrobiomu méně probádanou oblastí, existuje však dostatek studií, které naznačují souvislost mezi ústním mikrobiomem a chorobami souvisejícími s věkem. Jedná se například o potenciální vliv zánětlivých onemocnění dásní na kardiovaskulární a neurodegenerativní stavy, kde je zkoumán průnik mikrobů a jejich metabolitů do krevního oběhu skrze poškozené dásně. Míra tohoto vlivu je však zatím předmětem dalšího výzkumu.
Nedávná studie s názvem „Oral microbiome-SASP-aging axis: mechanisms and targeted intervention strategies for age-related diseases“ se zaměřila na vliv ústního mikrobiomu a jeho metabolitů na chování senescentních buněk. Tyto buňky, charakterizované ireverzibilní zástavou buněčného cyklu a rozvojem senescencí asociovaného sekrečního fenotypu (SASP), hromaděním poškozují tkáňové mikroprostředí a podporují zánět a dysfunkci tkání, což hraje roli v systémové metabolické dysfunkci a různých patologiích spojených s věkem. Ústní mikrobiom, označovaný jako druhá největší mikrobiální komunita v lidském těle, ovlivňuje systémové i ústní zdraví modulací metabolických a imunitních drah. Studie zkoumá, jak ústní mikrobiom prostřednictvím SASP komponent podporuje progresi onemocnění souvisejících se stárnutím.
Podocyty v ledvinách neregenerují a s věkem ubývají
Ztráta specializovaných buněk je jedním z projevů stárnutí tkání v celém těle. Podocyty, buňky ledvin tvořící filtrační bariéru v glomerulech, představují příklad takových buněk. Jak uvádí studie „Structural Adaptations in Aging Podocytes“ a „Structural Plasticity of Aged Podocytes Revealed by Volume Electron Microscopy“, podocyty se po ztrátě neregenerují a jejich počet s věkem klesá, což vede k úbytku glomerulární funkce. Zbývající podocyty se adaptují, aby funkci glomerulu zachovaly. Bylo zjištěno, že objem stárnoucích podocytů se zvyšuje přibližně 4,6násobně, což svědčí o kompenzační hypertrofii. Poškozené oblasti jsou opravovány pokrytím okolními podocyty, při kterém se často tvoří atypické buněčné spoje. Stárnoucí podocyty rovněž kompenzují sníženou intracelulární degradační kapacitu exportem nepotřebných materiálů do extracelulárního prostoru.
Kromě hypertrofie byly u stárnoucích podocytů pozorovány pseudocystické změny, nepravidelnost výběžků, fragmentace, zkracování výběžků, autocelulární interdigitace a zvýšený objem lysozomů.
Přehled snah o vývoj kmenových buněk pro neurodegenerativní stavy
Kmenové buňky se nacházejí v různých fázích vývoje a klinického využití. Existuje široká škála buněčných zdrojů a technik zpracování, které nejsou chráněny duševním vlastnictvím a jsou využívány klinikami po celém světě. Přestože jsou tyto terapie široce používány, nedostatek robustních dat o jejich účinnosti je patrný a přínosy léčby se mohou mezi pacienty a klinikami značně lišit.
Na druhé straně průmyslu se společnosti zaměřují na vývoj patentovaných přístupů ke kmenovým buňkám, které by mohly projít schvalovacím procesem regulačních úřadů. Tento proces je však nákladný a vyžaduje rozsáhlé klinické studie. Kmenové buňky zatím v klinických studiích vykazují relativně slabé výsledky, s převážně omezenými přínosy, jako je několikaměsíční snížení zánětu. Přehledová studie „A narrative review on the therapeutic potential of stem cells in neurodegenerative diseases: advances, insights, and challenges“ hodnotí experimentální a klinická zjištění týkající se terapií kmenovými buňkami pro neurodegenerativní poruchy, jako jsou Parkinsonova, Alzheimerova, amyotrofická laterální skleróza (ALS) a Huntingtonova choroba, které se vyznačují progresivní ztrátou neuronů. Terapií kmenovými buňkami se snaží doplnit ztracené buňky, zmírnit zánět a podpořit neuroprotektivní prostředí.
Stárnoucí hodiny pro předpověď nástupu Alzheimerovy choroby
Výzkumná komunita v posledních letech vyvinula krevní testy k posouzení rizika a progrese Alzheimerovy choroby, a to i v jejích raných, předsymptomatických stádiích. Alzheimerova choroba se rozvíjí pomalu, procesem poškození a dysfunkce, který se hromadí po desetiletí. Předpokládá se, že v raných fázích dominuje chybné skládání a agregace amyloid-β, s nanejvýš mírným kognitivním poškozením. Až později se jako primární mechanismy onemocnění uplatňují neurozánět a agregace fosforylovaného tau proteinu. Nicméně formy fosforylovaného tau cirkulující v krvi se ukázaly jako užitečný marker progrese onemocnění i v raných fázích.
Nedávný výzkum, popsaný ve studiích „Blood test ‚clocks‘ predict when Alzheimer’s symptoms will start“ a „Predicting onset of symptomatic Alzheimerʼs disease with plasma p-tau217 clocks“, se zaměřuje na využití jednoho z krevních testů na Alzheimerovu chorobu založených na fosforylovaném tau (p-tau217) k vytvoření takzvaných „stárnoucích hodin“, které konkrétně předpovídají dobu do rozvoje symptomů Alzheimerovy choroby. Modely odhadují nástup symptomů s odchylkou 3 až 4 let, což je vzhledem k omezenému množství dat považováno za slibný výsledek. Studie také naznačuje, že starší jedinci mají kratší dobu od zvýšení hladin p-tau217 do nástupu symptomů, což může svědčit o větší odolnosti mladších mozků vůči neurodegeneraci.
Mechanismy zpomalení stárnutí omezením kalorií
Omezení kalorického příjmu při zachování optimálního přísunu mikroživin je uznávanou strategií, která zpomaluje stárnutí a prodlužuje život u řady druhů. U lidí studie prokázaly, že snížený kalorický příjem zlepšuje zdraví způsobem, který pravděpodobně vede k prodloužení života. U krátkodobých druhů je prodloužení života v důsledku kalorické restrikce relativně výraznější než u dlouhověkých druhů. V případě myší může kalorická restrikce vést k prodloužení života až o 40 %. U lidí se předpokládá přínos v řádu několika let.
Přehledová studie „Molecular mechanisms underlying the lifespan and healthspan benefits of dietary restriction across species“ shrnuje současné poznatky o genetických a molekulárních mechanismech, které jsou základem dlouhověkosti a zdravotních přínosů navozených dietní restrikcí. Z velké části je pozornost věnována autofagii, souboru procesů, které recyklují poškozené nebo nežádoucí proteiny a buněčné struktury. Mezi další zkoumané mechanismy patří dráhy citlivé na živiny, jako je signalizace inzulínu/IGF-1, mTOR, AMP-aktivovaná protein kináza (AMPK) a NAD+-dependentní sirtuiny, které fungují jako molekulární centra spojující environmentální podněty s transkripční a epigenetickou regulací. Studie rovněž zdůrazňuje roli mechanismů citlivých na specifické aminokyseliny, endokrinních mediátorů, střevního mikrobiomu, cirkadiánních regulátorů a plasticity nukleárních pórů.
OMG jako marker odolnosti vůči neurodegenerativním procesům
Výzkumníci předložili důkazy o tom, že cirkulující oligocytový myelinový glykoprotein (OMG) koreluje se stavem neurodegenerace ve stárnoucím mozku. Nižší hladiny OMG v plazmě byly spojeny s demencí, narušenou strukturou mozku (měřenou pomocí MRI) a roztroušenou sklerózou (MS). Jedinci s nižšími hladinami OMG v plazmě měli rovněž zvýšené riziko budoucí demence a rychlejšího kognitivního poklesu. Další zkoumání naznačilo, že OMG má aktivně ochrannou funkci, nikoli pouze markovací. Vyšší zastoupení OMG odráží širší neuronální a oligodendrogliální mechanismy, které primárně podporují udržení strukturální stability axonů, buněčnou adhezi, synaptické fungování a proteostázu. Genový výzkum naznačuje, že cis-regulace množství OMG v biofluidech a mozkové tkáni je kauzálně spojena s ochranou proti mnoha neurodegenerativním onemocněním. Tato zjištění otevírají možnosti pro budoucí terapie zaměřené na zvýšení exprese OMG v mozku za účelem zvýšení odolnosti vůči poškození spojenému se stárnutím.
Stárnoucí B buňky narušují imunitní funkci
Imunitní systém vykazuje příklady antagonistické pleiotropie, což je evoluce systémů, které jsou prospěšné v mládí, ale v pokročilém věku se stávají škodlivými. B buňky hrají roli v imunitním systému. Stárnutí však přináší rostoucí populaci dysfunkčních, škodlivých B buněk spojených s věkem, které zhoršují ztrátu imunitní funkce a celkově onemocnění související s věkem. Zničení B buněk je dosažitelné na zvířecích modelech. Dočasné odstranění B buněk u myší je prospěšné, jelikož odstraňuje B buňky spojené s věkem a nahrazuje je funkčnějšími B buňkami. Výzkumníci zde ukázali, že trvalé celoživotní odstranění B buněk u myší zpomaluje aspekty stárnutí imunitního systému a zlepšuje zdraví v pozdějším věku. B buňky přispívají k věkem podmíněnému snížení naivních CD4 T buněk, jejich diferenciaci na imunosenescentní T buněčné podskupiny a omezení klonální rozmanitosti T buněčných receptorů. B buněčná signalizace inzulínového receptoru ovlivňuje s věkem spojené fenotypy B buněk, což následně indukuje dysfunkci CD4 T buněk, částečně poháněnou hlavním histokompatibilním komplexem třídy II. Tyto výsledky identifikují B buňky jako kritické mediátory řídící s věkem spojenou dysfunkci adaptivní imunity a zdravotní výsledky.
Ube2g1 je zvýšeně exprimován ve stárnoucích hematopoetických kmenových buňkách
Hematopoetické kmenové buňky (HSC) jsou zodpovědné za tvorbu červených krvinek a imunitních buněk. S věkem se tato produkce stává různými způsoby dysfunkční, což přispívá ke stárnutí imunitního systému. Například produkce imunitních buněk se posouvá směrem k myeloidním buňkám na úkor lymfoidních buněk, což nepřímo přispívá k zánětlivějšímu chování stárnoucího imunitního systému.
Identifikace konkrétních mechanismů podílejících se na stárnutí hematopoetického systému je prvním krokem k nalezení způsobů, jak tyto problémy zvrátit. Bylo zjištěno, že hladiny Ube2g1, E2 ubiquitin-konjugujícího enzymu, který se pravděpodobně podílí na klonálním výběru HSC, byly zvýšeny ve stárnoucích myších a lidských HSC. Zvýšené hladiny Ube2g1 v mladých myších HSC vedly ke zvýšenému poměru myeloidních k lymfoidním buňkám a sníženému počtu naivních T-buněk, což jsou známé znaky stárnutí hematopoetického systému. Funkce ubikvitinace Ube2g1 se nejevila jako primární příčina pozorovaných fenotypů. Zvýšené hladiny Ube2g1 ovlivnily globální tyrosin-fosforylaci, zprostředkovanou osou Ube2g1-Shp2, která korelovala s narušeným vývojem T-buněk a sníženou funkcí HSC. Tento výzkum identifikuje nové spojení mezi proteiny podílejícími se na regulaci ubikvitinace a fosforylace v HSC, které ovlivňují fenotypy spojené se stárnutím HSC.
Distribuce mitochondrií souvisí s funkcí u stárnoucích neuronů
Mitochondriální dysfunkce je významným rysem stárnutí, zejména ve tkáních s vysokými energetickými nároky, jako jsou svaly a mozek. Částečným problémem je, že autofagie k odstraňování poškozených mitochondrií se stává méně účinnou. Výzkumníci zde poukazují na to, že distribuce mitochondrií v neuronech je důležitá pro autofagii a mitochondriální funkci. Na rozdíl od jiných buněk mají neurony velmi dlouhé výběžky, axony, které vyžadují dostatečně velkou populaci lokalizovaných mitochondrií pro správnou funkci. Stárnutí narušuje mechanismy, které zajišťují dostatečné zásobení axonů mitochondriemi, což zase zhoršuje funkci mozku.
S využitím ovocných mušek (Drosophila) bylo zjištěno, že genetické vyčerpání axonálních mitochondrií způsobuje dysregulaci degradace proteinů. Axony s mitochondriálním vyčerpáním vykazovaly abnormální akumulaci proteinů a autophagické defekty. Snížení hladin ATP v neuronech blokováním glykolýzy nesnížilo autofagii, což naznačuje, že autophagické defekty jsou spojeny s distribucí mitochondrií. Bylo zjištěno, že eIF2β se zvyšuje při vyčerpání axonálních mitochondrií, což vedlo ke snížení fosforylace eIF2α a potlačení globální translace. Neuronální nadvýznam eIF2β vedl k podobným autophagickým defektům a neuronálním dysfunkcím, zatímco snížení exprese eIF2β tyto poruchy způsobené vyčerpáním axonálních mitochondrií zachránilo. Tyto výsledky naznačují, že osa mitochondrie-eIF2β udržuje proteostázu v axonu, jejíž narušení může být základem nástupu a progrese neurodegenerativních onemocnění souvisejících s věkem.
Mozek jako orgán omezující dlouhověkost
Výzkumná komunita uznává, že naše schopnost zachovat funkci stárnoucího mozku zaostává za schopností zasahovat do degenerace jiných orgánů související s věkem. Mozek je také orgán, u kterého je naše schopnost nahradit tkáně, ať už skutečně nebo v zásadě, omezená. Přístup k mozku je poměrně obtížný a nákladný a struktury v mozku uchovávají data mysli. Jediná praktická cesta vpřed je nalézt způsoby, jak opravit stávající mozkovou tkáň, aniž by došlo k narušení jejích aktivit a ukládání dat. S pokrokem medicíny v udržování zbytku těla se bude stávat stále naléhavějším vyvíjet prostředky k obnově funkce stárnoucího mozku.
Podle redakčního článku „The Brain as the Rate-Limiting Organ for Longevity“ mozek funguje jako orgán omezující dlouhověkost. Autoři tvrdí, že progresivní narušení nervových sítí řídí funkční pokles napříč více fyziologickými systémy, bez ohledu na periferní biologický věk. Kognitivní odolnost, autonomní regulace, integrita spánku, afektivní stabilita a behaviorální kapacita jsou centrálně zprostředkované procesy, které určují schopnost jednotlivce udržet homeostázu v průběhu času. Při zhoršení mozkové funkce může délka života přetrvávat, ale smysluplná délka zdravého života se hroutí. Navrhuje se Rámec dlouhověkosti zaměřený na mozek (Brain-First Longevity Framework, BFLF), který prioritizuje zachování a obnovu funkce nervových sítí jako základ pro prodloužení trvalé a funkční dlouhověkosti.
Koncept „Brainspan“ – délka zdravého života mozku
Vědecká komunita vyjadřuje obavy, že pokrok v zachování funkce stárnoucího mozku neprobíhá tak rychle jako pokrok v intervencích do stárnutí jiných orgánových systémů v těle. Tato situace vedla k publikaci článku, který se snaží upozornit na tento problém zavedením termínu „brainspan“ pro délku zdravého života mozku.
Článek „The Concept of Brainspan, the Healthspan of the Brain“ představuje koncept brainspanu, který je definován jako doba života, během níž účinnost neuronové sítě zůstává dostatečná k podpoře autonomie, adaptivní kapacity a koherentní fyziologické a behaviorální regulace. Brainspan je pojímán jako dynamická vlastnost systému, která vyplývá z integrovaného výkonu kognitivních, autonomních, spánkových, emocionálních a behaviorálních sítí. Autoři popisují typické trajektorie brainspanu v průběhu života, identifikují chronické a epizodické determinanty poklesu brainspanu, diskutují přístupy k jeho měření a naznačují důsledky pro medicínu dlouhověkosti. Zachování brainspanu přetváří pojetí dlouhověkosti od pouhého přežití k udržitelné nezávislosti, odolnosti a funkční autonomii v průběhu stárnutí. Komplexnost, nepřístupnost a nenahraditelnost mozku ve srovnání s jinými orgány omezují strategie, které by mohly být vyvinuty pro léčbu stárnutí mozku, což vede k obavám ohledně vývoje budoucích terapií.
Obezita snižuje délku života potomků
V minulých letech výzkumníci zjistili, že dochází k určitému přenosu environmentálních informací z generace na generaci. Epigenetická reakce na environmentální faktory, jako je hojnost potravy, je částečně předána potomkům, což vede ke změnám v fungování jejich metabolismu. Epigenetické a metabolické reakce na hojnost potravy ovlivňují tempo stárnutí a délku života, a tyto výsledky se také mění u potomků, i když potomci žijí v odlišném prostředí s jinou hojností potravy.
Studie ukazuje, že mateřská obezita výrazně snížila délku života samců i samic myší narozených obézním matkám, přestože byly odstaveny na zdravou stravu ve třech týdnech věku. Toto snížení dlouhověkosti bylo spojeno se zvýšením věkem podmíněné fibrotické patologie napříč několika orgány, jako jsou játra, srdce a ledviny. Analýza délky života podle Gompertzova modelu ukázala, že potomci mateřské obezity mají zkrácenou délku života kvůli škodlivým změnám, které byly stanoveny brzy během vývoje, spíše než kvůli faktorům, které modifikují stárnutí později v životě. Tyto poznatky mají významné translační důsledky, neboť naznačují, že rostoucí prevalence mateřské obezity může vést ke snížení celkové délky života a zvýšení výskytu chorob souvisejících s věkem u příští generace.
Hodnocení let života získaných dobrou volbou stravy
Výběr životního stylu související se stravou ovlivňuje tempo stárnutí v dlouhodobém horizontu. Bylo vynaloženo značné úsilí na pochopení důvodů, proč tomu tak je, se zaměřením na specifické účinky nadváhy a různých složek stravy na metabolismus. Výzkumníci zde usilují o posouzení vlivu stravovacích návyků na očekávanou délku života u lidí s využitím velkého množství epidemiologických dat zaznamenaných v UK Biobank.
Výsledky ukazují, že pět dietních vzorců (Alternate Healthy Eating Index-2010, Alternate Mediterranean Diet (AMED), healthful Plant-based Diet Index (hPDI), Dietary Approaches to Stop Hypertension a Diabetes Risk Reduction Diet (DRRD)) bylo spojeno s nižší celkovou úmrtností a delší očekávanou délkou života, přičemž DRRD vykazovala o něco silnější asociace než hPDI. Ve srovnání s nejnižším kvintilem bylo dosažení nejvyššího kvintilu dietních skóre spojeno se získáním 1,9 až 3,0 let života ve věku 45 let u mužů a 1,5 až 2,3 let u žen. Nejdelší zisk let života byl zaznamenán u DRRD u mužů a AMED u žen. Tyto významné souvislosti přetrvávaly i po zohlednění genetické náchylnosti. Zjištění zdůrazňují výhody zdravých stravovacích návyků pro prodloužení očekávané délky života, bez ohledu na geny pro dlouhověkost. Přínosy jsou srovnatelné s přínosy umírněného cvičení.
Polyploidie a buněčná senescence jsou propojeny
Výzkumníci tvrdí, že buňky, které se stávají senescentními v důsledku chyb v replikaci DNA, které vedly k celým extra duplikátním chromozomům (stav známý jako polyploidie), se významně liší od buněk, které se stávají senescentními v důsledku jiných forem poškození nebo stresu. Autoři také poukazují na to, že současné studie adekvátně nerozlišují mezi polyploidními senescentními buňkami a buňkami s normálními chromozomy, což naznačuje potřebu dalšího výzkumu v této oblasti.
Obecně platí, že výzkumná komunita je motivována k lepšímu pochopení biochemie senescence, aby zlepšila úsilí o selektivní ničení senescentních buněk nebo o změnu jejich chování s cílem snížit škodlivou prozánětlivou signalizaci, kterou produkují. Studie na zvířatech naznačují, že terapie zaměřené na kontrolu buněčné senescence by mohly u lidí vyvolat významné omlazení, avšak převod tohoto výzkumu do klinické praxe trvá déle, než se očekávalo. Polyploidií indukovaná senescence (PIS) byla původně pozorována in vitro po tetraploidizaci indukované léky. Nedávno bylo zjištěno, že polyploidní uroepitelové buňky v močovém měchýři myši jsou senescentní po celý život, což vyvolává nové otázky ohledně fyziologického a patologického významu polyploidních, senescentních buněk. Tyto senescentní bariérové buňky močového ústrojí přetrvávaly po léčbě myší senolytickou kombinací dasatinibu a quercetinu (D+Q).
Pohled na změny extracelulárních váčků související s věkem
Extracelulární váčky (EV) jsou klíčovými mediátory mezibuněčné komunikace a mohou odrážet fyziologické změny během stárnutí. Výzkumníci provedli analýzu EV získaných z plazmy zdravé kohorty stárnoucích jedinců, stratifikované podle věku, s využitím metod, jako je chromatografie s vyloučením velikosti, profilování povrchu, sledování nanočástic a sekvenování malých RNA.
Věk-závislé variace v povrchových markerech EV – včetně snížení CD3, CD56, HLA-A a CD45 a zvýšení CD14 a CD69 – podporují posun v imunofenotypu EV, což je v souladu s imunosenescencí a změnami v cirkulujících populacích imunitních buněk. Tyto změny by mohly odrážet snížený příspěvek adaptivních imunitních buněk k souboru cirkulujících EV a zvýšené uvolňování aktivovanými monocyty. Nedávná zjištění ukazují, že profilování povrchových antigenů EV může být použito jako biomarker stárnutí, odrážející rysy „inflammaging“ (zánětlivého stárnutí) běžně pozorované u starších lidí, stejně jako kardiovaskulární riziko jedinců. Analýza malých RNA spojených s EV odhalila odlišné seskupení podle věkové skupiny, přičemž mladá kohorta vykazovala výrazně odlišný profil ve srovnání se středním a starším věkem. Tato raná divergence v signatuře miRNA EV naznačuje, že některé molekulární znaky stárnutí jsou již zakódovány v EV dlouho předtím, než se klinicky projeví pozdní životní úpadek. Starší jedinci vykazovali posuny v imunofenotypu EV v souladu s imunosenescencí a vykazovali odlišné miRNA signatury obohacené o svalově specifické a s metabolismem související miRNA, včetně miR-206, miR-143-3p, miR-122-5p a miR-20b-3p – spojené se svalovou, metabolickou a vaskulární funkcí. Zaznamenáno bylo také zvýšení miR-6529-5p, která je spojena s neuroprotekcí, u stárnoucích jedinců.
Analýza cílových genů odhalila zapojení do drah stárnutí, jako je signalizace Ras, VEGF a MAPK. miRNA EV a počty částic korelovaly s biologickými markery stárnutí, včetně GDF-15, viscerálního tuku a kvality svalů. Tato zjištění zdůrazňují koordinované změny v EV související s věkem, které odrážejí muskuloskeletální a metabolické stárnutí, a podporují jejich potenciál jako minimálně invazivních biomarkerů biologického stárnutí a funkčního poklesu.