Nový pohled na spalování tuku v bílých adipocytech
Vědci zjistili, že podobně jako hnědý tuk, i bílý tuk disponuje mechanismem, který spaluje palivo k produkci tepla. Tento jev by potenciálně mohl být využit pro vývoj léků na snížení hmotnosti. Tato zjištění, pocházející ze studie Cornellovy univerzity publikované v Nature Metabolism, popisují nový mechanismus generování tepla v bílých tukových buňkách.
Role tukových buněk a generování tepla
Buňky využívají energii k napájení různých buněčných procesů, přičemž teplo je vedlejším produktem. Pro přežití je však často zapotřebí dalšího tepla. Hnědé adipocyty jsou typem tukových buněk specializovaných na produkci tepla. Hrají klíčovou roli u kojenců a malých savců, pomáhají jim udržovat tělesnou teplotu, avšak u dospělých lidí jsou poměrně vzácné. U obézních jedinců je jejich výskyt ještě nižší. Hnědé adipocyty jsou zastíněny bílou tukovou tkání, která je v produkci tepla mnohem méně účinná. Zesílení nově objeveného mechanismu by mohlo představovat novou cestu pro léčbu obezity.
Mechanismy tvorby energie v tukových buňkách
Tukové buňky ukládají energii především ve formě triglyceridů, molekul sestávajících ze tří řetězců mastných kyselin navázaných na glycerolovou kostru. Když tělo potřebuje energii, jedním ze způsobů, jak ji získat, je lipolýza v tukových buňkách, která štěpí mastné kyseliny z kostry, čímž vznikají volné mastné kyseliny (VMK). Většina z nich je poté transportována mimo buňku do krevního oběhu pro distribuci do tkání, které energii potřebují.
Některé VMK zůstávají uvnitř buněk a podstupují buď beta-oxidaci, což je proces produkující energii, který VMK využívá jako palivo, nebo re-esterifikaci, tedy opětovné navázání na glycerolové kostry. Na rozdíl od beta-oxidace je re-esterifikace procesem spotřebovávajícím energii, který vyžaduje velké množství ATP, buněčné energetické měny. Teoreticky by proto re-esterifikace měla být přímo korelována s buněčnou respirací, primárním procesem produkce energie v buňce. Vědci však již dříve zaznamenali opak: re-esterifikace je nepřímo korelována s buněčnou respirací. Cílem této studie bylo porozumět, proč tomu tak je.
Objev mechanismu rozpojení
Výzkumníci zjistili, že k beta-oxidaci nebo re-esterifikaci musí být VMK aktivovány. Manipulací s různými fázemi těchto procesů vědci dospěli k závěru, že faktorem ovlivňujícím respiraci byly samotné volné, neaktivované mastné kyseliny.
Aby mitochondrie správně fungovaly, musí pumpovat protony do prostoru mezi svou vnitřní a vnější membránou; tyto protony se vrací zpět přes ATP syntázu, což vytváří molekuly ATP. Rozdíl v „tlaku“ protonů představuje membránový potenciál. Vědci zjistili, že když byla stimulována lipolýza, tento mitochondriální membránový potenciál se zhroutil. Další série experimentů potvrdila, že to bylo způsobeno nadbytkem VMK v buňce.
Tato neobvyklá situace, kdy spotřeba kyslíku buňkou stoupá, i když membránový potenciál klesá, se nazývá rozpojení (uncoupling). Buňky intenzivně spotřebovávaly kyslík, i když byla ATP syntáza kompletně blokována, což je možné pouze v případě, že protony unikají zpět jinou cestou než jejich normální cestou přes ATP syntázu. Něco činilo vnitřní membrány těchto mitochondrií propustnými pro protony, čímž se snižoval membránový potenciál a „motor“ běžel, aniž by produkoval normální množství ATP.
V hnědých adipocytech funguje termogeneze přesně tímto způsobem prostřednictvím rozpojovacího proteinu UCP1, který způsobuje, že mitochondrie produkují teplo místo ATP. UCP1 však není známý svým vyjádřením v bílých adipocytech, což výzkumníci potvrdili i ve svých experimentech. Bílé adipocyty proto využívaly alternativní mechanismus rozpojení.
Výzkumníci se zaměřili na protein AAC, který se nachází uvnitř vnitřní membrány a funguje jako přenašeč ADP/ATP. Blokování AAC zcela zablokovalo funkci rozpojení, což potvrdilo, že VMK vytvářejí únik protonů přes tento protein. Zdá se, že VMK soutěží s ADP/ATP o „pozornost“ AAC. Interakce AAC s VMK způsobuje jak únik protonů, tak odvrací AAC od jeho „běžné práce“ podpory produkce ATP.
Experimenty na myších a terapeutické implikace
V rámci experimentů in vivo vědci vytvořili kmen myší se zvýšenou re-esterifikací a následně menším množstvím intracelulárních VMK. Jinak byly myši normální, včetně běžné úrovně lipolýzy, což znamenalo, že žádné rozdíly v termogenezi nemohly být vysvětleny sníženou dodávkou paliva do jiných tkání, jako jsou svaly nebo hnědý tuk.
Při normální dietě a/nebo pokojové teplotě vykazovaly mutantní myši převážně normální reakce na chlad. Vědci předpokládali, že hnědé adipocyty stále fungovaly dostatečně dobře k zajištění termoregulace, a proto umístili myši na vysokotučné krmivo a do termoneutrálního prostředí (30 °C). Tyto kombinované podmínky vedly k inaktivaci hnědých adipocytů a expanzi bílé tukové hmoty. V důsledku toho mutantní myši přibíraly na váze více, měly více tukové hmoty, nedokázaly udržet vnitřní teplotu při expozici chladu a umíraly výrazně častěji než kontrolní skupina.
Po vyloučení několika alternativních vysvětlení se ukázalo, že zatímco u kontrolních myší bílé adipocyty převzaly termoregulaci prostřednictvím rozpojení zprostředkovaného VMK po inaktivaci hnědých adipocytů, stejný mechanismus nefungoval u myší s menším množstvím intracelulárních VMK, což jim znemožnilo odolávat chladu produkcí tepla. Výzkumníci naznačují, že obrácení této logiky – tedy zvýšení produkce tepla bílými adipocyty, například zvýšením intracelulárních VMK – by mohlo otevřít cestu k novým léčebným postupům obezity, které by mohly být obzvláště účinné v kombinaci s populárními agonisty receptoru GLP1.
Shannon Reilly, hlavní autorka studie, odborná asistentka pro metabolické zdraví a členka Joan and Sanford I. Weill Center for Metabolic Health na Weill Cornell Medicine, uvedla: „Zbývá ještě mnoho výzkumu, ale v principu by tento přístup k léčbě obezity mohl být velmi účinný a bezpečný. Současné léky na hubnutí fungují tak, že snižují hlad, ale někdy mají nepříjemné trávicí vedlejší účinky. Tento nový přístup doplňuje stávající terapie a mohl by být potenciálně použit ve spojení s nižšími dávkami k minimalizaci nežádoucích vedlejších účinků.“
Literatura
[1] Ahmadian, M., Aksu, A.M., Dhillon, P. et al. (2026). Fatty acids promote uncoupled respiration via ATP/ADP carriers in white adipocytes. Nat Metab.
[2] Becher, T., Palanisamy, S., Kramer, D. J., Eljalby, M., Marx, S. J., Wibmer, A. G., … & Cohen, P. (2021). Brown adipose tissue is associated with cardiometabolic health. Nature medicine, 27(1), 58-65.
[3] Cannon, B., & Nedergaard, J. (2004). Brown adipose tissue: function and physiological significance. Physiological reviews, 84(1), 277–359.