Mitochondriální dysfunkce je jedním z rozpoznatelných rysů stárnutí organismu, zejména v tkáních s vysokými energetickými nároky, jako jsou svaly a mozek. Částečně je tento problém spojen s klesající účinností autofagie, buněčného procesu zodpovědného za odstraňování poškozených mitochondrií.
V kontextu nervových buněk, neboli neuronů, hraje distribuce mitochondrií klíčovou roli ve fungování autofagie a celkové mitochondriální aktivitě. Neurony, na rozdíl od jiných buněk, disponují velmi dlouhými výběžky, takzvanými axony, které pro svou správnou funkci vyžadují dostatečné a lokalizované zásobení mitochondriemi. Proces stárnutí narušuje mechanismy zajišťující adekvátní přísun mitochondrií do axonů, což následně ovlivňuje funkci mozku.
Je známo, že stárnutí neuronů a neurodegenerativní onemocnění jsou provázány s narušením proteostázy, tedy rovnováhy tvorby a odbourávání proteinů. Doposud však nebyly plně identifikovány buněčné faktory, které tento stav spouštějí. Dalším charakteristickým rysem stárnutí a neurodegenerativních onemocnění je narušený transport mitochondrií v axonu.
Tým vědců, který ve své práci využil model octomilky obecné (Drosophila), zjistil, že genetické snížení počtu mitochondrií v axonech vede k dysregulaci degradace proteinů. Axony s nedostatkem mitochondrií vykazovaly abnormální akumulaci proteinů a defekty v autofagii. Zajímavým zjištěním bylo, že snížení hladin ATP v neuronech zablokováním glykolýzy nevedlo ke snížení autofagie. To naznačuje, že autofagické defekty jsou spíše spojeny s distribucí mitochondrií než s celkovou energetickou úrovní buňky.
Další analýza proteomu odhalila, že vyčerpání axonálních mitochondrií zvyšuje hladinu proteinu eIF2β. Současně bylo pozorováno snížení fosforylace eIF2α, další podjednotky komplexu eIF2, a celkové potlačení translační aktivity. Následné experimenty ukázaly, že neuronální nadměrná exprese eIF2β fenokopíruje autogagické defekty a neuronální dysfunkce. Naopak, snížení exprese eIF2β dokázalo zmírnit tyto poruchy způsobené nedostatkem axonálních mitochondrií.
Tato zjištění naznačují, že osa mitochondrie-eIF2β udržuje proteostázu v axonu. Narušení této osy by mohlo být základem pro nástup a progresi neurodegenerativních onemocnění souvisejících s věkem.