Vztah APOE a metabolismu cholesterolu
Apolipoprotein E (APOE) je složkou lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL), které transportují cholesterol z jater do tkání, kde je potřeba. V kardiovaskulární medicíně je snižování hladiny cirkulujícího LDL cholesterolu primárním přístupem k pomalému postupu aterosklerózy. V posledních letech se objevily nové formy terapie snižující LDL, jako jsou PCSK9 inhibitors, které dokáží výrazně snížit hladinu LDL cholesterolu pod normální úroveň bez okamžitých zjevných negativních dopadů na pacienty.
APOE a regenerace kostí ve stáří
Nová zjištění naznačují, že zvýšené hladiny APOE jsou charakteristickým rysem stáří a negativně ovlivňují regeneraci kostí. Tento vliv pravděpodobně souvisí s potlačováním tvorby osteoblastů, buněk odpovědných za produkci extracelulární matrix kostí. Experimenty na starých myších ukázaly, že téměř úplné potlačení produkce APOE v játrech, což má zároveň za následek výrazné snížení LDL cholesterolu v oběhu, zlepšuje regeneraci zlomenin. Nicméně, v souvislosti s trvalými změnami tohoto druhu, navzdory pokračujícímu vývoji terapií, jako je genová editace pro inhibici PCSK9 od Verve Therapeutics, přetrvává opatrnost.
Detailní mechanismus účinku APOE
Předchozí studie prokázaly, že hladiny cirkulujícího APOE stoupají s věkem u pacientů i myší. Použitím cíleného podání siRNA pro APOE do jater prostřednictvím adeno-asociovaného viru (AAV) došlo ke snížení cirkulujících hladin APOE a ke zvýšení depozice kostí a mechanické stability zhojené tkáně. Nicméně potenciální negativní dopad trvalého snížení APOE na kardiovaskulární zdraví pacienta bránil využití této terapeutické strategie. V nedávné studii s názvem „Neutralizing hepatic apolipoprotein E enhances aged bone fracture healing“ se proto vědci zaměřili na použití neutralizující protilátky proti APOE, která by byla z těla odstraňována imunitními buňkami.
V této studii byl identifikován mechanismus, kterým jaterní APOE inhibuje hojení zlomenin, a byl navržen přenositelný neinvazivní terapeutický zásah ke zlepšení reparace kostí ve stáří. Vědci vyřadili expresi jaterního APOE u myší, což vedlo ke snížení hladin cirkulujícího APOE a ke zvýšení depozice kostí a minerální hustoty tkáně v oblasti frakturního kalusu. Pomocí modelů tkáňových kultur bylo zjištěno, že APOE inhibuje diferenciaci a aktivitu kmenových buněk kostní dřeně na osteoblasty tím, že se váže na buněčný povrchový receptor Lrp4 a inhibuje signalizaci Wnt/β-catenin. Stejný mechanismus účinku byl identifikován i při inhibici lidských kmenových buněk kostní dřeně vyvolané APOE.
Ve finální fázi studie podstoupily staré myši divokého typu operaci zlomeniny holenní kosti a byly tři dny po úrazu léčeny neutralizující protilátkou proti APOE. Tato léčba vedla ke snížení hladin cirkulujícího APOE a k výraznému zlepšení hojení zlomenin. Tato zjištění poskytují další informace o potenciálních mechanismech ovlivňujících regeneraci kostí v pokročilém věku.