Výzkum v oblasti neurodegenerativních onemocnění se zaměřuje na identifikaci potenciálních proteinových cílů, které by mohly ovlivnit buněčný metabolismus a zpomalit progresi onemocnění. Nedávná zjištění naznačují, že protein CUL5 představuje takovýto cíl, jehož manipulace by mohla vést ke snížení množství tau proteinu v buňkách. Agregace pozměněného tau proteinu je charakteristickým rysem pokročilého stadia Alzheimerovy choroby a dalších tauopatií, kde přispívá k dysfunkci a zániku mozkových buněk. Snížení hladin tau proteinu je jednou z možných strategií, ačkoliv je důležité poznamenat, že tau protein má v mozku rovněž normální a nezbytné funkce. V současné fázi výzkumu nicméně není přesně známo, jakým mechanismem CUL5 ovlivňuje hladiny tau proteinu, což znamená, že od tohoto objevu k případným praktickým aplikacím vede ještě značný kus práce.
Agregace tau proteinu je určující pro skupinu onemocnění označovaných jako tauopatie. Jedná se o nejčastější neurodegenerativní onemocnění související s věkem, mezi která patří Alzheimerova choroba a frontotemporální demence. Je známo, že určité neuronální subtypy jsou selektivně zranitelné vůči agregaci, dysfunkci a zániku způsobenému tau proteinem. Molekulární mechanismy, které stojí za touto selektivní zranitelností buněčných typů, však dosud nebyly plně objasněny. Pro systematické odhalení buněčných faktorů kontrolujících akumulaci agregátů tau proteinu v lidských neuronech byla provedena studie.
V rámci této studie byl použit celogenomový screening s využitím metody CRISPR interference na neuronech odvozených z indukovaných pluripotentních kmenových buněk (iPSC). Získaná data vykazují obecně podobné vzorce zasažených genů ve srovnání s jinými dříve publikovanými studiemi zaměřenými na tau protein. Předchozí celogenomový screening modifikátorů hladin tau proteinu, provedený na buňkách SHY5Y, rovněž identifikoval několik shodných tříd genetických modifikátorů. Tento screening konkrétně identifikoval CUL5 jako negativního modifikátora hladin tau proteinu, což znamená, že CUL5 hraje roli při snižování jeho koncentrace. Vzhledem k tomu, že CUL5 reguluje stovky substrátů, je očekávatelné, že potlačení jeho exprese (knockdown) může mít odlišné fenotypy v různých kontextech.
Výzkumníci zjistili, že exprese CUL5 koreluje s odolností vůči tauopatiím. Tato korelace se rovněž projevuje u genů kódujících interaktory CUL5, jako jsou ARIH2 a SOCS4. Přesné molekulární mechanismy, jimiž CUL5 ovlivňuje neuronální zranitelnost u Alzheimerovy choroby, však zůstávají neobjasněné. Studie Seattle Alzheimer’s Disease Brain Cell Atlas ukazuje širokou distribuci exprese CUL5 v různých neuronálních subtypech, což naznačuje, že CUL5 může modulovat zranitelnost vůči onemocnění prostřednictvím více mechanismů. Jednou z možností je, že exprese CUL5 ovlivňuje zranitelnost prostřednictvím ubikvitinace tau proteinu. S ohledem na známou roli CUL5 v imunitní signalizaci je však další možností, že exprese CUL5 působí na zranitelnost prostřednictvím neuroimunitní osy. Další výzkum je nezbytný k podrobnému objasnění těchto mechanismů.