Pohled do aktuálního výzkumu stárnutí a dlouhověkosti
Současný vědecký výzkum se intenzivně zaměřuje na mechanismy stárnutí a možnosti jeho ovlivnění, což vede k novým poznatkům v oblasti zdravotnictví a moderní medicíny. Následující přehled shrnuje nedávná zjištění a probíhající studie, které se týkají různých aspektů stárnutí, od neurodegenerace po imunitní funkce a metabolické procesy.
ANGPT2 a vliv na propustnost hematoencefalické bariéry
Výzkum se zabývá angiopoietinem-2 (ANGPT2), který je členem rodiny vaskulárních růstových faktorů. Tato látka, stejně jako angiopoietin-like protein 2 (ANGPTL2), se zdá být problematická v kontextu stárnutí a přispívá k dysfunkci organismu. ANGPT2 se například podílí na maladaptivních reakcích na ischemická poškození. Je známo, že stárnutí kardiovaskulárního systému ovlivňuje stárnutí mozku, který je energeticky náročným orgánem. Funkce cévního systému v mozku je navíc chráněna hematoencefalickou bariérou. Dysfunkce cévního systému může vést k dysfunkci této bariéry, což umožňuje průnik nežádoucích molekul a buněk do mozku, kde mohou vyvolávat poškození a zánět.
Nedávná studie rozšířila poznatky o vlivu exprese ANGPT2 ve stárnoucí cévní síti o škodlivé účinky na hematoencefalickou bariéru, čímž přispívá k nástupu a progresi neurodegenerativních stavů. Analýzy transkriptomu a validace posmrtných tkání ukázaly, že ANGPT2 je klíčovým vaskulárním determinantem zvýšeným v mozcích pacientů s Alzheimerovou chorobou. Využitím transgenního myšího modelu 5xFAD bylo zjištěno, že delece ANGPT2 specifická pro endoteliální buňky snižuje akumulaci β-amyloidu, zatímco jeho nadměrná exprese ji zhoršuje. Mechanisticky bylo prokázáno, že inhibice signalizace TIE2 prostřednictvím ANGPT2 narušuje integritu hematoencefalické bariéry a zesiluje aktivaci mikroglií a neurozánět, což v konečném důsledku zhoršuje kognitivní dysfunkci.
Výsledky fáze 2 klinické studie terapie sekrecí kmenových buněk Immunis
Společnost Immunis vyvíjí terapie založené na sekretech kmenových buněk, což představuje alternativu k současným přístupům kmenových buněk. Výhody kmenových buněčných terapií často pramení ze signálů, které tyto buňky vylučují v krátkém období před svou smrtí, spíše než z dlouhodobého uchycení a přežití transplantovaných buněk. Většina snah o nahrazení kmenových buněčných terapií se zaměřuje na získávání extracelulárních váčků z kmenových buněčných kultur. Immunis se namísto extracelulárních váčků zaměřuje na sběr rozpustných molekul vylučovaných kmenovými buňkami. Tento přístup nabízí logistické výhody, jako je snadnější skladování a přeprava terapeutického produktu, a centralizaci náročných výrobních procesů.
Společnost Immunis oznámila pozitivní předběžné výsledky z fáze 2 studie IMM01-STEM secretome, nazvané STEM-META. Tato dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie se zaměřila na seniory s nadváhou, kteří zažívali úbytek svalové hmoty a metabolickou dysfunkci. Ve studii s 47 obézními seniory s úbytkem svalové funkce prokázal IMM01-STEM klinicky relevantní zlepšení funkčnosti, včetně rychlosti chůze, která je dokumentovaným ukazatelem svalové funkce a celkového zdraví. IMM01-STEM zlepšil rychlost chůze o 26 % ve srovnání s kontrolami užívajícími placebo. Předklinické studie u myší ukázaly, že IMM01-STEM zvyšuje celkovou beztukovou hmotu, snižuje tukovou hmotu a svalový tuk, zatímco zvyšuje plochu svalových vláken a počet svalových kmenových buněk.
Role mitochondriální dysfunkce u Alzheimerovy choroby
Mitochondrie jsou nezbytné pro funkci buněk, produkují adenosintrifosfát (ATP), molekulu chemické energie. Mitochondriální dysfunkce je charakteristickým rysem stárnutí, částečně vyplývající z poškození mitochondriální DNA a epigenetických změn. Tento stav má významný dopad na tkáně s vysokou energetickou náročností, jako je mozek.
Přehledová studie se zaměřuje na mitochondriální dysfunkci jako přispívající nebo dokonce ústřední příčinu Alzheimerovy choroby. Zatímco autoři se soustředí na Alzheimerovu chorobu, mitochondriální dysfunkce ve stárnoucím mozku je relevantní pro všechny neurodegenerativní stavy. Zjištění narušeného transportu kyslíku a glukózy v mozcích pacientů s Alzheimerovou chorobou je významným nepřímým důkazem podílu mitochondrií na onemocnění. Podle mitochondriální kaskádové teorie by ostatní klinické příznaky Alzheimerovy choroby měly být považovány za vedlejší účinky, jelikož mitochondriální porucha je ve většině případů primární příčinou.
Elektronmikroskopické snímky mozků pacientů s Alzheimerovou chorobou odhalily změněnou mitochondriální morfologii. Početné studie hodnotily vztah mezi změnami v mitochondriální DNA a Alzheimerovou chorobou, které prokázaly snížení hladin mtDNA v mozkových buňkách a mozkomíšním moku pacientů. Defektní mitochondrie mohou vyvolávat apoptózu uvolňováním cytochromu C. Mitochondriální dysfunkce může působit jako spouštěcí faktor ovlivňující agregaci Aβ a hyperfosforylaci tau proteinu. Transplantace mitochondrií je přístup, který by mohl v principu dosáhnout dramatického zlepšení mitochondriální funkce, přičemž v kontextu zlepšení funkce stárnoucího mozku by mohly být transplantované mitochondrie dodány intratékálně do mozkomíšního moku.
Transplantace fekální mikroflóry zlepšuje funkci střevních kmenových buněk u starších myší
Složení střevního mikrobiomu se mění s věkem. Zvyšuje se počet mikrobů schopných vyvolávat zánět, zatímco počet mikrobů produkujících prospěšné metabolity klesá. Bylo zjištěno, že transplantace fekální mikroflóry může trvale změnit složení střevního mikrobiomu. Studie ukázaly omlazení stárnoucího střevního mikrobiomu, zlepšení zdraví a prodloužení životnosti po transplantaci fekální mikroflóry od mladých dárcovských zvířat ke starým příjemcům.
V lidské medicíně byla transplantace fekální mikroflóry donedávna prováděna v oblasti neregulované léčby. V současnosti je však tento přístup schválen FDA pro léčbu závažných případů bakteriálního přerůstání a střevní dysfunkce, jako je infekce C. difficile. Přesto existuje málo spolehlivých lidských dat pro použití transplantace fekální mikroflóry v kontextu stárnutí.
Bylo prokázáno, že změny mikrobioty spojené se stárnutím mohou modulovat kanonickou signalizaci Wnt na bázi Ascl2 a regenerační funkci střevních kmenových buněk (ISC). Transfer fekální mikroflóry od mladých k myším starým, vedoucí k mikrobiotě podobnější mladým jedincům, obnovil expresi genů Ascl2 a Lgr5 v krpytech a ISCs a zvýšil mitotickou aktivitu a regenerační funkci ISCs. Transfer staré mikrobioty k mladým myším měl pouze okrajový vliv na signalizaci Wnt a funkci mladých ISCs.
Senolytika jako léčba diabetické nefropatie
Diabetes 2. typu je spojen se zvýšenou zátěží buněčné senescence. Abnormální diabetický metabolismus podporuje buněčnou senescenci, a přítomnost senescentních buněk je zánětlivá a narušuje funkci tkání.
Nedávná studie se zaměřila na buněčnou senescenci u diabetické nefropatie. V tomto kontextu zvýšená zátěž senescentních buněk aktivně narušuje funkci ledvin. Senolytické terapie, které selektivně ničí část senescentních buněk, mohou po jediném léčebném cyklu vést k měřitelnému zlepšení funkce ledvin. Výzkum prokázal, že kombinace senolytických léků dasatinib plus quercetin (D+Q) snižuje zánět ledvin, počet senescentních buněk a poškození, zatímco obnovuje geroprotektivní faktory u myší s diabetickou nefropatií. D+Q zlepšily funkci ledvin a snížily markery poškození ledvin, fibrózy a senescenci (p16Ink4a) bez změny hladiny glukózy. In vitro léčba D+Q snížila senescenci a zánět vyvolaný vysokou glukózou v renálních tubulárních epiteliálních buňkách (HK2), endoteliálních buňkách (HUVECs) a makrofázích.
Hemoglobin v progresi stárnutí
Hemoglobin je primární nosič kyslíku v červených krvinkách. Kromě své role v transportu kyslíku interaguje s řadou proteinů zapojených například do regulace zánětu. Diskuse se zaměřuje na způsoby, jimiž se hemoglobin může podílet na vztahu mezi oxidačním stresem, zánětem a progresí degenerativního stárnutí. Oxidační stres zahrnuje nadměrné změny buněčných proteinů způsobené oxidačními reakcemi, které se neustále dějí. Zvýšené oxidační poškození je rysem stárnoucích tkání a je spojeno se zvýšeným zánětem, který narušuje tkáňovou strukturu a funkci.
Zpráva uvádí, že hladiny a funkční integrita hemoglobinu jsou úzce spjaty se zdravotními výsledky během lidského života. U starší populace jsou odchylky v hladinách hemoglobinu, zejména anémie, silně spojeny s křehkostí, kognitivním poškozením, zvýšenou hospitalizací a úmrtností. Na druhé straně abnormálně vysoké hladiny mohou predisponovat k trombóze a vaskulárním komplikacím. Tato pozorování naznačují, že hemoglobin může být kritickým regulátorem dlouhověkosti.
Jaderný export HMGB1 a stárnutí astrocytů
Astrocyty tvoří významnou část buněk mozkové tkáně a jsou zodpovědné za podporu funkcí neuronů a mikroprostředí mozku. Buněčná senescence v těchto podpůrných populacích se s věkem zvyšuje a předpokládá se, že významně přispívá ke stárnutí mozku a nástupu neurodegenerativních stavů. Přetrvávající senescentní buňky vylučují zánětlivé signály, které narušují funkci a strukturu tkáně úměrně jejich počtu.
Výzkum se zaměřuje na studium biochemie senescentního stavu a mechanismů, jimiž se buňky stávají senescentními. Bylo zjištěno, že exprese HMGB1 (high mobility group box-1) klesá s věkem jak u lidských, tak u myších astrocytů. Podmíněný knockout Hmgb1 v astrocytech zesiluje stárnutí myší. Fyziologicky se HMGB1 nachází v jádře a působí jako protein vázající DNA, který moduluje genovou expresi a opravu DNA. Během buněčné aktivace, poškození nebo smrti se HMGB1 může také přemístit do extracelulárního mikroprostředí a sloužit jako molekulární vzor spojený s poškozením (DAMP), který aktivuje imunitní odpovědi. Bylo zjištěno, že jaderný HMGB1 působí proti senescenci, zatímco extracelulární HMGB1 podporuje senescenci. Inhibice jaderného exportu HMGB1 za účelem zvýšení jeho jaderné retence účinně zmírňuje senescenci astrocytů. Podpora jaderné retence HMGB1 tak představuje strategii pro zmírnění stárnutí mozku a souvisejících poruch.
Korelace mezi očkováním proti pásovému oparu a měřítky biologického stárnutí
Byl zaznamenán vztah mezi stavem očkování a lepšími zdravotními výsledky, stejně jako nižším rizikem řady chorob souvisejících s věkem, které nesouvisí s cílem samotné vakcíny. Jedním z možných vysvětlení je, že lidé, kteří se nechají očkovat, mají tendenci být důslednější i v jiných zdravotních praktikách. Dalším faktorem může být efekt trénované imunity, kdy mnohé vakcinace prokazatelně snižují maladaptivní zánět související s věkem a zvyšují imunitní schopnosti proti řadě nesouvisejících cílů.
Údaje z americké studie Health and Retirement Study (více než 3 800 účastníků ve věku 70 a více let v roce 2016) poukazují na efekt trénované imunity, neboť výzkumníci zaznamenali snížený zánět jako výsledek korelovaný se stavem očkování proti pásovému oparu. Očkovaní jedinci vykazovali pomalejší celkové biologické stárnutí ve srovnání s neočkovanými. Bylo měřeno sedm aspektů biologického stárnutí: zánět; vrozená imunita; adaptivní imunita; kardiovaskulární hemodynamika; neurodegenerace; epigenetické stárnutí; transkriptomické stárnutí. Očkovaní jedinci měli v průměru významně nižší míru zánětu, pomalejší epigenetické a transkriptomické stárnutí a nižší komplexní skóre biologického stárnutí.
Změny zpracování RNA v buňkách spermií související s věkem
Je známo, že věk mužského rodiče může ovlivnit řadu zdravotních problémů u potomků. V nedávné době výzkumníci zaznamenali, že stárnutí způsobuje změny ve zpracování RNA, které závisí na délce RNA. Delší transkripty RNA například vykazují větší změny v hojnosti.
Práce na RNA ve stárnoucích spermiích naznačuje jemné škodlivé změny závislé na délce RNA. Bylo identifikováno „stárnoucí útes“ v profilech RNA myších spermií – ostrý věkově specifický přechod označený významnými posuny v genomových a mitochondriálních malých RNA odvozených od tRNA (tsRNAs) a malých RNA odvozených od ribosomální RNA (rsRNAs). rsRNAs v hlavách myších spermií vykazovaly transformační posun délky, kdy delší rsRNAs s věkem přibývaly a kratší ubývaly, což naznačuje změněnou biogenezi nebo zpracování související s věkem. Tento posun délky rsRNA specifický pro hlavy spermií byl konzistentně pozorován ve dvou nezávislých kohortách stárnoucích lidí.
Srdeční choroby a cévní mozkové příhody přetrvávají jako hlavní příčiny mortality
Ateroskleróza, růst tukových plaků, které zužují a oslabují cévy, je zdaleka největší jednotlivou příčinou lidské úmrtnosti a vyskytuje se do určité míry u každého staršího člověka. Nemoc srdce zůstává hlavní příčinou úmrtí v USA a cévní mozková příhoda se posunula na čtvrté místo. Společně nemoc srdce a cévní mozková příhoda tvořily více než čtvrtinu všech úmrtí v USA v roce 2023. Kardiovaskulární choroby, včetně všech typů srdečních chorob a cévní mozkové příhody, si každoročně v USA vyžádají více životů než všechny formy rakoviny a úmrtí z nehod dohromady.
Zpráva American Heart Association’s Heart Disease and Stroke Statistics Update z letošního roku poprvé zahrnuje kapitolu o syndromu kardiovaskulárně-renálně-metabolických onemocnění (CKM syndrom), což je zdravotní porucha tvořená propojením srdečních chorob, ledvinových chorob, diabetu a obezity, vedoucí k nepříznivým zdravotním výsledkům. Přehled 59 studií z let 2010 až 2022 zjistil, že lidé, kteří měli ideální kardiovaskulární zdraví měřené pomocí Life’s Essential 8, měli o 74 % nižší riziko kardiovaskulárních příhod ve srovnání s těmi, kteří měli špatné kardiovaskulární zdraví. V USA by optimální skóre Life’s Essential 8 mohlo zabránit až 40 % ročních úmrtí ze všech příčin a úmrtí na kardiovaskulární onemocnění u dospělých.
Větší prevalence příznivé varianty APOE-ε2 u lidí s uchovanou kognitivní funkcí
Někteří lidé vykazují v pozdějším věku pouze minimální ztrátu kognitivních funkcí. Výzkumníci naznačují, že relevantní jsou mechanismy související s variantami APOE. Varianta APOE-ε4, která je primárně zkoumána v kontextu Alzheimerovy choroby, ale je šířeji použitelná na jiné projevy neurodegenerace související s věkem, může zvyšovat riziko onemocnění tím, že podporuje větší zánět a dysfunkci v mikrogliích. Lidé s variantou APOE-ε2 naproti tomu vykazují nižší riziko onemocnění.
Studie zkoumala frekvenci alel APOE-ε4 a -ε2 u „SuperAgers“ (lidé ve věku 80 a více let s epizodickou pamětí podobnou dospělým ve věku 50–65 let), případů demence AD a kontrolní skupiny v rámci harmonizované multicohortní datové sady z Alzheimer’s Disease Sequencing Project Phenotype Harmonization Consortium (ADSP-PHC). Bylo zjištěno, že nehispánští bílí SuperAgers měli významně nižší frekvenci alel APOE-ε4 a vyšší frekvenci alel APOE-ε2 ve srovnání se všemi případy a kontrolami, včetně nejstarších kontrol. Podobné vzorce byly nalezeny u menšího, avšak podstatného vzorku nehispánských černých SuperAgers.
Cílené dodávání mitochondrií obalených v umělých buněčných membránách do kostí
První společnosti pracující na terapiích transplantace mitochondrií k zmírnění mitochondriální dysfunkce související s věkem se primárně zaměřují na logistiku, na práci potřebnou k zavedení vysoce kvalitních výrobních procesů schopných produkovat velmi velké množství mitochondrií potřebných pro lidské subjekty. Mezitím se výzkumná komunita zabývá hledáním nových způsobů, jak navrhovat mitochondrie a metody dodávání pro zlepšení tohoto terapeutického přístupu.
Jeden z příkladů byl publikován v nedávné studii, která se zabývá zapouzdřením mitochondrií do umělých buněčných membrán a naváděním jejich trajektorie v těle pomocí magnetických polí. Vědci zkonstruovali umělé buněčné mikrosféry (Fmito@ACs) obsahující mitochondrie z fetálních myších mezenchymálních kmenových buněk. In vitro experimenty hodnotily účinky Fmito@ACs na funkce primárních osteoblastů a jejich roli v oddálení buněčné senescence. Systém zlepšil senescenci ve stárnoucích mezenchymálních kmenových buňkách kostní dřeně a podporoval osteogenezi. V modelu stárnoucích zlomenin Fmito@ACs vykazovaly cílenou akumulaci a biokompatibilitu, což významně zlepšilo hojení.
Cvičení snižuje zánětlivý TMAO produkovaný střevním mikrobiomem
Část přínosů cvičení a fyzické zdatnosti pramení z účinků na složení a aktivitu střevního mikrobiomu. Byly získány důkazy o tom, že cvičení snižuje produkci zánětlivého mikrobiálního metabolitu, TMAO. Je známo, že složení střevního mikrobiomu se s věkem mění způsobem, který zvyšuje produkci zánětlivých metabolitů. Zvířecí studie naznačují, že významná zlepšení zdraví v pozdějším věku lze dosáhnout omlazením střevního mikrobiomu.
Studie zkoumala stárnoucí model potkanů a zjistila, že cvičení účinně oddálilo kognitivní dysfunkci vyvolanou D-galaktózou. Tento neuroprotektivní účinek je potenciálně zprostředkován inhibicí střevního metabolitu TMAO (hladiny TMAO v plazmě se snížily o 40,3 %) a následnou modulací zánětlivé dráhy TXNIP-NLRP3-Caspase-1-GSDMD.
Pokožka obličeje regeneruje s menším jizvením, a podkladový mechanismus by mohl být aplikován i jinde v těle
Dlouhodobě je známo, že rány na obličeji se hojí s menším jizvením než poranění na jiných částech těla. Výzkumníci identifikovali, jak je tento rozdíl regulován, a prokázali, že mohou ovlivnit příslušné mechanismy, aby snížili jizvení během regenerace kožních poranění na jiných částech těla.
Vědci identifikovali změny v genové expresi mezi obličejovými fibroblasty a fibroblasty z jiných částí těla a objevili signalizační dráhu zahrnující protein ROBO2, která udržuje obličejové fibroblasty v méně fibrotickém stavu. Bylo zjištěno, že tyto fibroblasty více připomínají své progenitory, buňky neurální lišty, a mohou být schopnější stát se mnoha typy buněk potřebných pro regeneraci kůže. ROBO2 spouští signalizační dráhu, která vede k inhibici dalšího proteinu, EP300. EP300 hraje důležitou roli u některých typů rakoviny a klinické studie malomolekulárního léčiva, které může inhibovat jeho aktivitu, probíhají. Vědci zjistili, že použití této malé molekuly k blokování aktivity EP300 ve fibroblastech náchylných k jizvení způsobilo, že se rány na zádech myší hojily jako rány na obličeji.
Změny ve střevním mikrobiomu jsou spojeny s mírným kognitivním poškozením
Rovnováha mikrobiálních druhů tvořících střevní mikrobiom se s věkem mění. Převládají více zánětlivé mikroby nad těmi, které generují prospěšné metabolity, což přispívá k degenerativnímu stárnutí. Obnova mladistvějšího složení střevního mikrobiomu zlepšuje zdraví a prodlužuje život u stárnoucích zvířat.
Pozorování naznačují, že různé stavy související s věkem korelují se změněným, pro-zánětlivým střevním mikrobiomem. Zejména důkazy naznačují, že Alzheimerova choroba – a mírné kognitivní poškození, které značí její nejčasnější stadia – dobře korelují se specifickými škodlivými změnami ve střevním mikrobiomu.
Přehledová studie se zaměřila na střevní mikrobiomy u mírného kognitivního poškození (MCI) a Alzheimerovy choroby (AD), včetně dietních a probiotických intervencí. Výsledky ukázaly, že dysbióza střev byla často hlášena u MCI a AD, včetně zvýšeného výskytu Pseudomonadota a Actinomycetota u AD a v některých případech snížené diverzity. Probiotické a dietní intervence prokázaly potenciál v modulaci kognice a mikrobioty, avšak s nekonzistentními výsledky. Metodologická heterogenita a omezené následné sledování brání kauzálnímu závěru. Výzkum by se měl zaměřit na standardizované protokoly, funkční analýzu mikrobiomu a longitudinální studie u lidí.