Mitochondrie a jejich role ve stárnutí mozku
Každá buňka obsahuje stovky mitochondrií, které jsou vzdálenými potomky starověkých symbiotických bakterií a stále si uchovávají zbytkový kruhový genom, mitochondriální DNA. Nejvýznamnějším úkolem mitochondrií je produkce adenosintrifosfátu (ATP), molekuly sloužící jako zásobárna chemické energie. Neustálý přísun ATP je nezbytný pro pohon funkcí buňky, a proto jsou mitochondrie pro buněčnou funkci klíčové.
Mitochondriální dysfunkce představuje charakteristický rys stárnutí. Vzniká částečně v důsledku poškození mitochondriální DNA a částečně vlivem epigenetických změn, které narušují činnost mitochondrií a procesy kontroly jejich kvality. Tato dysfunkce má významný dopad zejména na tkáně s vysokými energetickými nároky, mezi něž patří především mozek.
Mitochondriální dysfunkce a neurodegenerativní stavy
Současné odborné práce revidují poznatky o mitochondriální dysfunkci jako o přispívající, nebo dokonce centrální, příčině Alzheimerovy choroby (AD). Ačkoliv se autoři zaměřují konkrétně na Alzheimerovu chorobu, mitochondriální dysfunkce ve stárnoucím mozku je obecně relevantní pro všechny neurodegenerativní stavy. Zjištění naznačují, že pokud je dysfunkce klíčová v jednom případě, je pravděpodobně důležitá pro všechny. Rychlý způsob, jak tuto hypotézu prověřit, spočívá v realizaci klinických studií s terapiemi schopnými významně obnovit ztracenou mitochondriální funkci a následném sledování výsledků.
Alzheimerova choroba je degenerativní mozková porucha charakterizovaná ztrátou paměti a akumulací nerozpustných proteinových shluků, konkrétně amyloid beta (Aβ) plaků a tau neurofibrilárních spletí (NFTs). Dlouhodobý výzkum naznačuje spojitost dysfunkce mitochondriálního respiračního komplexu s etiologií neurodegenerativních onemocnění, včetně AD. Klíčovým nepřímým důkazem pro účast mitochondrií na onemocnění je zjištění narušeného transportu kyslíku a glukózy v mozcích pacientů s AD. Podle mitochondriální kaskádové teorie (mitochondrial cascade theory) by měly být ostatní klinické symptomy AD považovány za vedlejší efekty, neboť primární příčinou ve většině případů je mitochondriální dysfunkce.
Elektronmikroskopické snímky mozku pacientů s AD odhalily změněnou mitochondriální morfologii. Patří sem menší mitochondrie, změněné a poškozené cristae, akumulace osmophilic komponent, lipofuscin vacuoles a prodloužené propojené organelles. Mnoho studií zkoumalo vztah mezi změnami v mitochondriální DNA (mtDNA) a AD. Tyto studie prokázaly snížené hladiny mtDNA v mozkových buňkách a mozkomíšním moku pacientů s AD.
Oxidativní fosforylace (OXPHOS) v mitochondriích je hlavním zdrojem adenosintrifosfátu (ATP) v buňce. Neurony patří mezi typy buněk s nejvyšší spotřebou ATP. Důvodem je především potřeba udržovat ionic gradients, které jsou nezbytné pro nepřetržitou neurotransmission, electrophysiological activity a přechodnou synaptic plasticity. Kromě toho, vadné mitochondrie mohou být významnými zdroji generace free radical a mohou spouštět apoptosis uvolněním cytosolic cytochrome C (cyt). V důsledku toho i mírné snížení mitochondriální funkce může vést k poškození neuronů.
Patogeneze AD byla vysvětlována několika konkurenčními a překrývajícími se modely, včetně amyloid cascade, tau-first a mitochondrial cascade hypotheses. Zatímco amyloidové a tau modely zdůrazňují extracelulární plaky a cytoskeletal patologii, narůstající důkazy naznačují, že mitochondriální dysfunkce může působit jako spouštěcí faktor ovlivňující agregaci Aβ i hyperfosforylaci tau proteinu.
Potenciální terapeutické strategie
V krátkodobém horizontu je k realizaci nejblíže mitochondriální transplantace (mitochondrial transplantation), přístup, který by mohl v principu vést k významnému zlepšení mitochondriální funkce. Mitochondriální transplantace zahrnuje dodání velkého množství funkčních mitochondrií získaných z buněčných kultur. V kontextu zlepšení funkce stárnoucího mozku může být nutné dodávat transplantované mitochondrie intrathecally do cerebrospinal fluid, spíše než intravenously do krevního oběhu. Princip přístupu zůstává jinak stejný.
Studie na zvířatech naznačují, že dosažení značného zlepšení trvajícího minimálně několik měsíců je reálným cílem i u lidských pacientů. Důležité je uvést, že mitochondriální dysfunkce v mozku není pouze důsledkem buněčných mechanismů stárnutí, ale také vyplývá ze sníženého přísunu kyslíku a živin. S věkem totiž dochází k poklesu funkce Cardiovascular system, a proto může být pro plné využití přínosů mitochondriální transplantace do mozku zapotřebí i zlepšení jeho funkce.
Zdrojem informací je například studie s názvem „Aging and Alzheimer’s: the critical role of mitochondrial dysfunction and synaptic alterations“.