### Nové poznatky o mechanismech účinku rapamycinu na imunitní systém
Nedávná studie provedená Univerzitami v Oxfordu a Nottinghamu naznačuje nový potenciální mechanismus, kterým rapamycin působí proti imunitní senescenci. Zjištění poukazují na to, že jeho efekt se zdá být spojen s přímým snižováním zátěže DNA poškozením v imunitních buňkách, spíše než s nárůstem autofagie nebo snížením syntézy proteinů [1].
Rapamycin, inhibitor dráhy mTOR, je látka spojená s oblastí geroscience a je známo, že prodlužuje délku života a zdravou délku života u mnoha druhů [2]. I přes dlouhodobé studium rapamycinu nejsou všechny mechanismy jeho geroprotektivního účinku dosud plně objasněny. Dříve se předpokládalo, že blokování dráhy mTOR přesměrovává energii z růstu na údržbu, čímž zvyšuje proces odstraňování nepotřebného materiálu z buněk (autofagii) [3]. Nová studie, publikovaná v časopise *Aging Cell*, testovala odlišnou hypotézu, a to, že inhibice mTOR přímo chrání genomickou stabilitu ve stárnoucích imunitních buňkách.
**Rapamycin snižuje poškození DNA**
Výzkumníci nejprve aktivovali T buňky z kultivovaných lidských mononukleárních buněk periferní krve (PBMCs) získaných od zdravých dárců. Následně byly buňky vystaveny zeocinu, molekule, která indukuje dvouvláknové zlomy v DNA.
Léčba zeocinem vedla k významnému nárůstu T buněk pozitivních na γH2AX, což je marker poškození DNA. Tyto buňky vykazovaly zvýšenou signalizaci reakce na poškození DNA a markery buněčné senescence. Buňky s vysokými hladinami γH2AX také projevovaly známky zvýšené aktivity mTORC1, avšak nikoli mTORC2. Oba tyto komplexy jsou proteinové komplexy tvořené mTOR.
Zaznamenané nárůsty γH2AX a aktivity mTORC1 byly rapamycinem výrazně potlačeny. Nepřetržitá léčba nízkou dávkou rapamycinu navíc významně zlepšila přežití buněk po poškození DNA. T buňky léčené rapamycinem vykazovaly více než 60% životaschopnost 24 hodin po expozici zeocinu, ve srovnání s pouhými 20% u kontrolních skupin.
Aby bylo ověřeno, zda léčené buňky skutečně zaznamenaly menší poškození DNA a nikoli jen slabší signalizaci, výzkumníci vyloučili alternativní vysvětlení. Výsledky nebyly vysvětleny zastavením buněčného cyklu, které by mohlo snížit naměřené hodnoty. Syntéza proteinů rovněž nebyla konzistentně potlačena.
Inhibice autofagie chlorochinem zvýšila pozitivitu γH2AX, což naznačuje, že autofagie pomáhá omezovat poškození v těchto T buňkách. Nicméně i když byla autofagie silně inhibována, rapamycin stále výrazně snižoval markery poškození DNA, což naznačuje, že jeho ochranný účinek je na autofagii nezávislý.
Tým nakonec přímo testoval úrovně poškození DNA. Po expozici zeocinu se zátěž poškození zvýšila, ale s rapamycinem byla výrazně snížena. Autoři poznamenávají, že výsledky mohou naznačovat sníženou tvorbu poškození, nikoli jen rychlejší opravu, což vyžaduje další výzkum.
Profesorka Lynne Cox, jedna z autorek studie, uvedla: „Buňky vykazovaly menší poškození DNA i po pouhých čtyřech hodinách – jedná se o velmi rychlou reakci. Zatím nevíme, zda rapamycin blokuje tvorbu poškození, nebo pomáhá buňkám opravit poškození rychleji a efektivněji, takže tento výzkum otevírá zcela novou oblast studia k identifikaci mechanismu ochrany.“
„Bez ohledu na to, zda je rapamycin podán před, během nebo po vzniku poškození DNA, pozorujeme konzistentní ochrannou odpověď,“ dodala profesorka Ghada Alsaleh, spoluautorka. „Tato zjištění odhalují dříve nerozpoznanou roli inhibice mTOR v přímé ochraně genomu, což nabízí nový pohled na biologický základ účinků rapamycinu na stárnutí. To naznačuje, že rapamycin nebo jiné inhibitory mTOR mohou mít širší význam v kontextech spojených s poškozením DNA, včetně zdravého stárnutí, klinické radiační expozice a expozice kosmickému záření během vesmírných cest.“
**Potvrzení v malé lidské studii**
Dále výzkumníci identifikovali s věkem spojené imunitní subpopulace (určité typy T buněk, B buněk, přirozených zabíječů a monocytů) ve vzorcích krve odebraných od zdravých dárců. Tyto stárnoucí buňky byly obohaceny o markery poškození DNA a senescence, zejména p21. Aktivita mTORC1 byla také vyšší napříč typy imunitních buněk u starších dárců ve srovnání s mladšími, což naznačuje, že jde o obecný biomarker imunitního stárnutí, neomezený na jednu linii.
Na základě těchto zjištění tým provedl malou randomizovanou placebem kontrolovanou studii na starších mužských dobrovolnících. Čtyři osoby dostávaly 1 mg/den rapamycinu, zatímco pět dostávalo placebo. Po 8 týdnech nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v počtu leukocytů, což naznačuje, že při této dávce nebyl rapamycin imunosupresivní.
V obou skupinách byla aktivita mTORC1 pozitivně korelována s hladinami γH2AX a v rapamycinové skupině byla nižší, což odpovídalo nižšímu γH2AX. Marker senescence p21 robustně poklesl ve většině imunitních subpopulací s rapamycinem oproti placebu po 4 měsících. Léčba také snížila několik markerů vyčerpání T buněk, zatímco exprese p53 byla zvýšena po 4 měsících.
„Naše zjištění poskytují nové pochopení toho, proč rapamycin a další inhibitory mTOR mají tak slibný potenciál proti stárnutí v imunitním systému a šířeji v celém těle,“ uvedl Dr. Loren Kell, hlavní autor. „Vzhledem k tomu, že poškození DNA je ústředním hnacím mechanismem stárnutí imunitního systému, naše studie podporuje budoucí snahy o identifikaci dalších strategií, které mohou zlepšit stabilitu DNA během stárnutí.“
**Literatura**
[1] Kell, L., Jones, E. J., Gharahdaghi, N., Wilkinson, D. J., Smith, K., Atherton, P. J., … & Alsaleh, G. (2026). Rapamycin exerts its geroprotective effects in the ageing human immune system by enhancing resilience against DNA damage. Aging Cell, 25(2), e70364.
[2] Kaeberlein, M. (2014). Rapamycin and aging: when, for how long, and how much?. Journal of genetics and genomics= Yi chuan xue bao, 41(9), 459.
[3] Kim, Y. C., & Guan, K. L. (2015). mTOR: a pharmacologic target for autophagy regulation. The Journal of clinical investigation, 125(1), 25-32.