Srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí, označované jako HFpEF, představuje významný zdravotnický problém, který je charakterizován vysokou prevalencí a mortalitou, přičemž jeho léčba zůstává náročná. K rozvoji HFpEF přispívají rizikové faktory jako obezita a hypertenze, které mohou vést k zánětům srdečního svalstva, metabolickým dysfunkcím a patologickým změnám remodelace srdce. Tyto procesy následně zhoršují plnění srdečních komor během diastoly.
Klíčovou roli v mechanické funkci tkání, včetně srdečního svalu, hrají specifické proteiny, které zajišťují flexibilitu a elasticitu. V srdečním svalu je takovým proteinem titin, který funguje jako molekulární pružina. Tento gigantický myofilamentový protein generuje pasivní sílu při natažení sarkomer a podporuje jejich návrat do klidové délky. Značně přispívá k pasivní tuhosti levé srdeční komory. V souvislosti s HFpEF bylo pozorováno, že zvýšená tuhost titinu je podstatným patologickým faktorem přispívajícím k diastolické dysfunkci levé komory u lidí i v experimentálních modelech. V kontextu srdečního selhání se zvyšuje podíl méně elastických izoforem titinu, což vede ke ztuhnutí srdečního svalu a snížení jeho schopnosti efektivně pumpovat krev.
V dospělém srdci se primárně vyskytují dvě hlavní izoformy titinu: N2B a N2BA, přičemž izoforma N2B je tužší. Hlavním regulátorem sestřihu, který ovlivňuje expresi izoforem titinu, je protein RNA binding motif-20 (RBM20). Úpravou regulace poměru izoforem ve prospěch těch elastičtějších lze dosáhnout inhibicí RBM20.
Nedávný výzkum se zaměřil na optimalizaci dávkování antisense oligonukleotidů (ASOs) k inhibici RBM20 v myším modelu HFpEF. Tento model věrně imituje lidské onemocnění, včetně metabolického syndromu a přidružených komorbidit, aniž by trpěl primárními defekty titinu nebo RBM20. Bylo zjištěno, že částečná inhibice RBM20 (přibližně o 50 %) selektivně zvýšila expresi poddajnějších izoforem titinu.
Tato intervence vedla ke zlepšení diastolické funkce při současném zachování systolického výkonu. Dále bylo pozorováno snížení tuhosti levé srdeční komory, zlepšení relaxace a zmírnění srdeční hypertrofie, a to i přes přetrvávající systémové komorbidity. Předchozí studie na myších modelech ukázaly, že kompletní inhibice RBM20 vedla k expresi N2BA-G titinu, který je velmi dlouhý a vysoce poddajný, což snižovalo tuhost komor, ale zároveň oslabovalo systolickou kontraktilitu. Naproti tomu částečná inhibice RBM20 vedla k expresi N2BA-N titinů, které jsou větší než N2BA, ale menší než N2BA-G, a u těchto myší bylo pozorováno snížení tuhosti levé komory při zachování normální systolické funkce a zvýšení tolerance cvičení.
Tato zjištění naznačují, že terapeutické cílení na RBM20 a následná modulace izoforem titinu představuje potenciální přístup ke zlepšení mechanických aspektů srdeční dysfunkce u HFpEF.