Proteasom a jeho význam pro buněčnou údržbu
Proteasom představuje specializovaný proteinový komplex, který je klíčový pro buněčné procesy. Jeho funkcí je rozkládat nepotřebné proteiny na kratší peptidové molekuly, které mohou být následně znovu využity při syntéze nových proteinů. Proteiny určené k degradaci jsou často označeny ubiquitinovou značkou. Tato aktivita je zásadní pro buněčnou údržbu. Při jejím narušení dochází k hromadění poškozených a potenciálně škodlivých proteinů v buňce, což může zhoršovat funkci ostatních buněčných komponent a aktivit. S postupujícím věkem dochází k poklesu proteasomální funkce, podobně jako klesá funkčnost dalších komplexních buněčných systémů.
Souvislosti mezi proteasomální dysfunkcí a chronickým zánětem spojeným se stárnutím
Ve výzkumu se diskutuje o spojitosti mezi věkem podmíněným narušením proteasomální funkce a chronickým zánětem, který je charakteristickým rysem stárnutí. Zvýšená pozornost je v této souvislosti věnována dráze cGAS-STING a její relevanci ve stárnoucích tkáních. Senzor cGAS se vyvinul k detekci nukleových kyselin typických pro invazivní patogeny. Bylo však zjištěno, že se může aktivovat i v případě, kdy se špatně lokalizovaná DNA z buněčného jádra nebo mitochondrií dostane do cytoplazmy buňky. Aktivace cGAS následně spouští STING, což je centrální regulátor zánětlivých procesů. Snížená proteasomální aktivita vede k hromadění chybně složených a dalších škodlivých proteinů, které mohou narušit mitochondriální funkci a strukturu do té míry, že se mitochondriální DNA (mtDNA) uvolní do buněčného cytosolu.
Potenciální intervence a jejich mechanismy
Tento typ propojení vysvětluje, proč intervence, které zlepšují formy buněčné údržby, jako je proteasomální aktivita a autofagie, mají tendenci snižovat zánět související se stárnutím. Tyto formy intervencí sahají od fyzické aktivity až po sofistikovanější metody, jako je genetická upregulace nebo downregulace specifických proteinových mechanismů používaných v procesech buněčné údržby. Společným prvkem je, že pomáhají snižovat úroveň poškození ve formě rozbitých proteinů uvnitř buněk, čímž zlepšují mitochondriální funkci a snižují aktivitu cGAS-STING a následnou zánětlivou signalizaci.
Souvislosti s Alzheimerovou chorobou
V kontextu Alzheimerovy choroby (AD) hrají chybně složené proteiny a systémy pro jejich degradaci významnou roli. Ubiquitin-proteasomový systém (UPS) je zásadní pro odstraňování abnormálních proteinů, jejichž akumulace by mohla vyvolat zánět. Neurony jsou obzvláště citlivé na narušení funkce UPS vzhledem k jejich vysoké závislosti na přesné proteinové homeostáze pro optimální fungování a přežití.
Výzkumy provedené na myších modelech, jako jsou 5×FAD a tau-P301S, odhalily, že funkce synaptického proteasomu je narušena již v raných fázích onemocnění, tedy v období před zjevnou tvorbou plaků, a koreluje s počátečními deficity paměti. Bylo zjištěno, že blokování funkce proteasomu ve zdravých neuronech vede k účinkům podobným těm u AD, včetně oxidačního stresu, ztráty synapsí a kognitivního poklesu. Naopak, posílení aktivity UPS může tyto negativní projevy zvrátit.
Delece podjednotky 26S proteasomu způsobuje neurodegeneraci a inkluze podobné Lewyho tělískům, doprovázené abnormálními mitochondriemi. Tato zjištění propojují selhání proteasomu s mitochondriální dysfunkcí a poškozením neuronů, které přesahuje pouhou agregaci proteinů. Zvýšená produkce reaktivních forem kyslíku (ROS) může poškodit mitochondriální lipidy a proteiny, narušit integritu membrány a v konečném důsledku způsobit její protržení. K tomu dochází v důsledku abnormální agregace proteinů způsobené selháním proteasomálního systému, což narušuje redoxní rovnováhu. Přestože se UPS podílí na kontrole kvality mitochondrií, jeho narušení oslabuje odstraňování poškozených mitochondriálních proteinů, což vede k oxidačnímu stresu, který nakonec způsobí kolaps mitochondriální membrány. Tento kolaps může mít za následek únik mitochondriální DNA do cytosolu. Uniklá mtDNA pak působí jako molekulární vzor spojený s poškozením (DAMP), čímž aktivuje dráhu cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) a stimulator of interferon genes (STING) – mechanismus detekce DNA, vedoucí k neurozánětu.
Studie na myších s neuronově specifickým vyřazením (knockout) genu pro proteasom ukázaly aktivaci dráhy cGAS-STING. Tato aktivace byla doložena zvýšenými hladinami proteinů cGAS a STING, stejně jako prozánětlivých faktorů, jako jsou STAT1, NF-κB, IL-1β, TNF-α a IL-6. Současně byly pozorovány známky neurodegenerace, včetně snížené hmotnosti mozku a markerů necroptosis. Tyto výsledky propojují proteasomální dysfunkci s imunitními odpověďmi a buněčnou smrtí v mozku.