Úvod k roli genu APOE
Nedávná studie naznačuje, že až 90 procent případů Alzheimerovy choroby může souviset s variantami genu APOE, které byly označeny jako „suboptimální“. Tato zjištění zdůrazňují význam uvedeného genu pro prevenci Alzheimerovy choroby.
Gen APOE kóduje apolipoprotein E, protein klíčový pro transport cholesterolu a dalších tuků v těle a mozku. Jeho funkce zahrnují mimo jiné opravu membrán a odstraňování poškozených buněk po úrazu. APOE má tři běžné alely: ε2, ε3 a ε4. Alela APOE3 je nejrozšířenější a bývá považována za neutrální, tedy ani ochrannou, ani rizikovou. Přítomnost alely APOE4 zvyšuje riziko rozvoje Alzheimerovy choroby, zejména u homozygotních jedinců (ε4/ε4). Naopak alela APOE2 poskytuje významnou ochranu, je však nejméně častá. Nová studie z University College London, publikovaná v časopise npj Dementia, se zaměřila na rozsah, v jakém je břemeno Alzheimerovy choroby přímo ovlivněno genetikou APOE.
Detaily studie a její klíčová zjištění
Studie analyzovala data přibližně 470 000 účastníků ze čtyř rozsáhlých kohort: UK Biobank, FinnGen, A4 Study a Alzheimer’s Disease Genetics Consortium (ADGC). Zahrnuti byli účastníci ve věku 60 let a starší, se zaměřením na ty s genetickými daty a potvrzenou diagnózou. Výsledky byly hodnoceny na základě klinických diagnóz, neuropatologie a pozitivity na amyloid-β. Pro kvantifikaci podílu Alzheimerovy choroby a demence spojené s genotypy APOE byly vypočítány populační atribuční frakce (PAF). PAF představuje podíl případů, které by v populaci nenastaly, pokud by byl odstraněn kauzální efekt expozice, za předpokladu, že ostatní faktory zůstanou stejné.
Populační atribuční frakce pro případy Alzheimerovy choroby spojované s alelami APOE3 a APOE4 se pohybovaly od 71,5 procenta v kohortě FinnGen do 92,7 procenta v ADGC, což naznačuje spojitost převážné většiny případů Alzheimerovy choroby s těmito alelami. Pro demenci všech příčin činily PAF 44,4 procenta v UK Biobank a 45,6 procenta ve FinnGen. Ve studii A4 Study, kde byl hodnocen výsledek pozitivity na amyloid-β při PET skenování na začátku studie, bylo 85,4 procenta případů cerebrální amyloidózy spojováno s alelami APOE3 a APOE4.
Tyto výsledky jsou z velké části dány volbou nejvíce ochranné varianty ε2/ε2 jako základní referenční linie, ačkoli je tato varianta zároveň nejvzácnější (0,3 až 0,6 procenta v kohortách studie). To představuje odklon od většiny předchozích studií, které alelu APOE3 považovaly za neutrální a braly v úvahu pouze dodatečné riziko spojené s APOE4. Vedoucí autor studie Dr. Dylan Williams k tomu uvedl, že se dlouho podceňoval významný podíl genu APOE na výskytu Alzheimerovy choroby. Zatímco varianta ε4 genu APOE je mezi výzkumníky demence uznávána jako škodlivá, značná část onemocnění by se podle něj nevyskytla bez dodatečného vlivu běžné alely ε3, která byla typicky mylně považována za neutrální z hlediska rizika Alzheimerovy choroby.
Reakce a širší kontext
Tento přístup nebyl přijat všemi výzkumníky Alzheimerovy choroby bez výhrad. Profesorce genomické medicíny na University of Oxford Anneke Lucassen vyjádřila názor, že tvrzení o spojitosti „většiny případů“ s jediným genem je výsledkem volby autorů, kteří použili vzácný, ochranný genotyp ε2/ε2 jako výchozí referenci, čímž efektivně označili přibližně 95 procent populace (s alelami ε3 nebo ε4) za osoby „s genetickým rizikem“.
Někteří vědci také zdůraznili skutečnost, že Alzheimerova choroba je multifaktoriální onemocnění, kde „nic není zaručeno“ a kde riziko může být významně sníženo životním stylem, jako je strava, cvičení a spánek. Dr. Richard Oakley, zástupce ředitele pro výzkum a inovace v Alzheimer’s Society, k tomu dodal, že ačkoli tato zjištění nabízejí lepší pochopení role genetiky, je důležité si uvědomit, že přítomnost vysoce rizikové formy genu neznamená jistou diagnózu. Alzheimerova choroba zůstává složitým stavem ovlivněným kombinací individuálních predispozic, genetiky a životního stylu. S pokračujícím prohlubováním porozumění rizikům a příčinám je zapotřebí neztrácet ze zřetele rizikové faktory, které lze ovlivnit.
Perspektivy a omezení výzkumu
Volba autorů studie, kteří jako základní referenční linii považují nejvíce ochrannou genetickou variantu, naznačuje posun v paradigmatu. Konvenční medicína má tendenci stavět rovnítko mezi „normální“ a „dostatečně dobré“ – něco, co nevyžaduje další zkoumání nebo intervenci. Tato studie naopak zvažuje celý rozsah účinků různých genotypů APOE na riziko Alzheimerovy choroby, čímž demonstruje přístup, který lze popsat jako „suboptimální je patologické“, na rozdíl od „abnormální je patologické“. Tento pohled rezonuje s gerovědním postulátem, že stárnutí je ve svém celku patologickým procesem. S využitím nejnovějších technologií, včetně rychle se rozvíjejících technik editace genů, by se medicína měla zaměřit na co největší cíl, nikoli se omezovat na léčbu odchylek od normy.
Dr. Williams dále uvedl, že v posledních letech došlo k velkému pokroku v editaci genů a dalších formách genové terapie zaměřených přímo na genetické rizikové faktory. Genetické riziko navíc ukazuje na části fyziologie, které by bylo možné zacílit konvenčními léky. Specifická intervence na gen APOE nebo na molekulární dráhu mezi genem a onemocněním by mohla mít podle něj velký a pravděpodobně podceňovaný potenciál pro prevenci nebo léčbu velké většiny případů Alzheimerovy choroby.
Studie však měla několik významných omezení. Odhady PAF mohou být nepřesné kvůli vzácnosti homozygotů ε2, kteří sloužili jako referenční skupina, což potenciálně ovlivňuje intervaly spolehlivosti. Navíc většina účastníků byla evropského původu, což omezuje zobecnitelnost zjištění na jiné etnické skupiny.