Vliv RNA splicingu na proces stárnutí: Nová zjištění o jeho úloze a propojení s poškozením DNA
RNA splicing představuje základní buněčný proces, při kterém dochází k sestavení exonů a odstranění intronů z pre-mRNA za vzniku funkčního proteinu. Vzhledem k tomu, že mnoho genů obsahuje instrukce pro produkci několika různých proteinů, je právě aktivita splicingového aparátu klíčová pro určení, který konkrétní protein bude vytvořen. Je známo, že funkce tohoto aparátu se s věkem mění. Dlouhodobě zůstávala otevřená otázka, jak významný je RNA splicing pro degenerativní procesy související se stárnutím.
V nedávné studii se vědci zaměřili na identifikaci genů, u nichž se projevují věkem podmíněné změny v expresi, které jsou konzistentní napříč různými tkáněmi. K tomuto účelu využili inovativní přístup. Získané výsledky ukazují, že tyto změny jsou výrazně soustředěny kolem komponent RNA splicingu.
Přestože je známo, že transcriptomické změny probíhají s věkem, míra jejich zachování napříč tkáněmi nebyla dosud zcela objasněna. Předchozí výzkumy obvykle identifikovaly pouze malou míru konzervace u genů modulovaných věkem v různých tkáních. Autoři této nové studie se zaměřili na nalezení společných transkripčních změn u lidí ve věku 20 až 70 let, a to napříč tkáněmi, s použitím metody differential network analysis. Předpokládali, že samotná differential expression analysis nemusí odhalit všechny změny v transkripčním prostředí, které se v tkáních s věkem objevují. Kombinace obou analytických přístupů odhalila sady genů, které jsou modulovány věkem napříč všemi tkáněmi a jsou vysoce obohaceny o termíny související s „RNA splicing“ a „RNA processing“.
Alternativní splicing je fundamentální proces u eukaryot, který umožňuje, aby tentýž gen kódoval vícero odlišných transkriptů. Přibližně 95 % multiexonových genů produkuje transkripty podléhající alternativnímu splicingu. Z toho vyplývá, že změny v splicingovém aparátu mohou mít systémové dopady na biologické sítě v organismu. Skutečně se zdá, že stárnutí je doprovázeno vysokým výskytem aberantního splicingu a retence intronů. Změny v alternativním splicingu byly rovněž pozorovány u řady onemocnění souvisejících s věkem. Bylo prokázáno, že modulace specifických splicingových faktorů může prodloužit životnost u modelových organismů. Splicing je také modulován u modelových organismů během dietní restrikce a inhibice mTOR, což jsou dva známé zásahy prodlužující životnost.
Určení přesné příčiny zvýšeného výskytu aberantního splicingu v současné době není možné. Jedna z vodítek spočívá v přítomnosti genů spojených s DNA repair a DNA damage response. Koncept, že poškození DNA způsobuje stárnutí, patří k jedněm z klasických teorií stárnutí a poškození DNA je označováno za jeden z „hallmarks of aging“. Je tedy možné, že poškození DNA vede k aberantnímu splicingu. Zdá se, že existuje propojení mezi RNA splicingem a odezvou na poškození DNA, a to i na transkripční úrovni.
Tato úvaha je podpořena nedávnými důkazy, které naznačují, že opakovaná aktivace procesů opravy DNA spouští epigenetické změny charakteristické pro stárnutí. Zkoumání poškození DNA, epigenetických změn a alterovaného alternativního splicingu tak může představovat tři pohledy na tentýž proces stárnutí, jehož centrem je struktura a funkce jaderné DNA a s ní související aparáty genové exprese.
Na základě prezentovaných výsledků je možné představit si scénář, kdy věkem spojený nárůst aberantních mRNA, proteinů a následně i organel, které jsou negativně ovlivněny nefunkčními proteiny, může významně zatížit katabolické procesy, jako je katabolismus RNA, katabolismus proteinů a autofagie. Prodloužení životnosti inhibicí mTOR by tak mohlo fungovat prostřednictvím indukce odstraňování těchto defektních komponent. Vzhledem k tomu, že tyto mechanismy clearance se zdají být s věkem regulovány směrem nahoru, inhibice mTOR by v takovém případě posilovala přirozený pokus buněk o adaptaci.