Stárnutí sleziny narušuje imunitu a nabízí nové možnosti obnovy funkce T buněk
Imunitní systém slouží často jako ukazatel biologického věku. S postupem času se jeho odolnost značně snižuje: infekce přetrvávají, reakce na očkování jsou slabší a zánětlivá onemocnění jsou běžnější. Velká část tohoto poklesu byla dříve připisována změnám uvnitř samotných imunitních buněk – opotřebení genomu nebo metabolickému zpomalení. Nový výzkum z Technion–Israel Institute of Technology však naznačuje, že celý proces je složitější.
Měnící se prostředí při stárnutí imunitního systému
Podle zjištění výzkumného týmu dochází u sleziny samotné k architektonickému a funkčnímu zhoršení. Toto zhoršení vytváří pro T buňky nehostinné mikroprostředí, které vede k jejich dysfunkci, i když jsou samotné buňky teoreticky stále mladé.
Autoři práce zkoumali T buňky odebrané ze stárnoucích slezin a mízních uzlin starých myší. Zjistili, že T buňky ze sleziny vykazovaly výraznější markery stárnutí, sníženou životaschopnost a slabší proliferační kapacitu. Stejné tendence se objevily i po přenesení mladých T buněk do staré sleziny, což naznačuje, že na vině je právě prostředí, a nejen samotné buňky. Autoři uvádějí, že „vystavení stárnoucímu slezinnému mikroprostředí zhoršilo četné fenotypy spojené se stárnutím T buněk“ [1].
Hemolytické mikroprostředí
Další analýza ukázala, že ve stárnoucích slezinách se hromadí senescentní (stárnoucí) červené krvinky, hem a železo. Mechanismus normální recyklace tkáně se zjevně zhoršil. T buňky sklizené z těchto slezin obsahovaly výrazně vyšší hladiny intracelulárního hemu a byly obklopeny extracelulárním hemem a bilirubinem, které byly měřitelné v intersticiální tekutině [1].
Takové vystavení se ukázalo jako škodlivé: mladé T buňky aktivované v přítomnosti hemu vykazovaly „sníženou životaschopnost a proliferaci“ a zvýšily expresi CD39, markeru spojeného se stárnutím a tlumenou efektorovou funkcí. Léčba hemem také zvýšila reaktivní formy kyslíku a spustila peroxidaci lipidů, což jsou znaky ferroptotického stresu. Tato zjištění odpovídají tvrzení autorů, že „hem indukuje ROS… a mohl by vést k buněčné smrti ferroptózou“ [1].
Nicméně staré T buňky nezemřely hromadně. Namísto toho se adaptovaly potlačením příjmu železa, což omezilo ferroptózu. Tato strategie však měla metabolickou cenu: omezení železa brání aktivaci T buněk, které železo potřebují pro syntézu DNA a proliferaci.
Rovnováha mezi přežitím a funkcí
Proteomická analýza ukázala, že naivní T buňky ze stárnoucích slezin nadměrně exprimují proteiny spojené s oxidativním stresem, detoxikací hemu a zánětem. Zvýšená byla zejména hem oxygenáza-1 a podjednotky ferritinu, což naznačuje dlouhodobou adaptaci na hemolytický stres. Autoři píšou, že tyto proteiny „zůstaly významně zvýšené… i po aktivaci,“ což naznačuje trvalé přeprogramování, nikoli pouze situační přizpůsobení [1].
Tento adaptivní fenotyp odráží to, co je pozorováno v jiných stresovaných tkáních, kde buňky přijímají funkční kompromis, aby se vyhnuly smrti. V imunitním systému je však takový kompromis problematický: T buňka, která nedokáže účinně proliferovat, nemůže vytvořit robustní reakci na infekci nebo očkování.
Terapeutické možnosti
Studie testovala, zda by obnovení dostupnosti železa mohlo zlepšit funkci T buněk. Suplementace citrátem železitým amonným nebo holo-transferinem doplnila intracelulární železo a posílila proliferaci ve starých T buňkách, čímž se snížil podíl nedělících se buněk. U očkovaných starých myší, které dostávaly T buňky specifické pro antigen, podání železa zvýšilo frekvenci OVA-specifických CD4 T buněk a zvýšilo titry protilátek IgG1 ve srovnání se samotným očkováním [1].
Tyto výsledky vedou k úvahám, jak by dostupnost mikroživin, zejména železa, mohla ovlivnit imunitní kompetenci v pozdějším věku. Ačkoli chronické přetížení železem představuje svá rizika, cílená suplementace v době očkování nebo infekce by mohla nabídnout praktický prostředek pro posílení imunitního výkonu. Studie také naznačuje potenciální role pro lapače hemu, jako je hemopexin nebo albumin, které in vitro chránily mladé T buňky před toxickými účinky extraktů ze staré sleziny.
Představa, že stárnoucí orgán může šířit dysfunkci do širšího imunitního systému, je zajímavá; vyvolává to otázky, jak mohou i jiné tkáně ovlivňovat dráhy systémového stárnutí. Zda k podobnému poškození mikroprostředí dochází i ve slezinách lidí, se teprve uvidí. Avšak tato možnost si zaslouží bližší prozkoumání toho, jak úpadek na úrovni orgánů ovlivňuje celkové zdraví.