Stárnutí: Měla by být klinickou indikací pro léčbu?

Debata o tom, zda je stárnutí nemocí, probíhá již delší dobu a zahrnuje řadu argumentů. Nicméně, pro posun vpřed je důležité zaměřit se na praktičtější otázky a konkrétní kroky. Karl Pfleger navrhuje tři hlavní směry, jak tuto diskusi posunout.

Správná otázka pro regulaci dlouhodobého zdraví

Podle Karla Pflegera není otázka, zda je stárnutí nemocí, tou správnou. Místo toho bychom se měli ptát, jaký regulační rámec nejlépe optimalizuje dlouhodobé zdraví. Pojem „stárnutí“ zde odkazuje na dospělé biologické stárnutí, nikoli na vývoj v dětství nebo pouhý plynutí času. Přílišná soustředění na sémantiku odvádí pozornost od podstaty. Zastánci označení stárnutí za nemoc vidí v tomto kroku cestu k testování intervenčních postupů s primárním cílem ovlivnit stárnutí samotné, namísto léčby jednotlivých chronických onemocnění. Odpůrci se obávají, že by označení každého člověka po určitém věku za „nemocného“ ztratilo smysl v porovnání se současnými prahy klinických onemocnění. Klíčová otázka je, zda by stárnutí mělo být klinickou indikací pro klinické studie.

Indikace a nemoc se liší. Nemoc implikuje onemocnění, ale pro mnoho platných indikací, jako je vypadávání vlasů nebo akné, nejsou postižení považováni za nemocné. Důležité je, jaký regulační rámec nejlépe podporuje dlouhodobé zdraví společnosti. Není optimální poskytovat malou motivaci pro intervence, které léčí více nemocí, například posuzováním počátečních klíčových studií pouze podle účinnosti na jedné nemoci.

Všichni dospělí jedinci jsou biologicky méně robustní ve srovnání s mladými dospělými; věk je zdaleka nejvýznamnějším rizikovým faktorem pro všechna onemocnění související s věkem. Intervence ke zmírnění tohoto rozdílu je stejně platným medicínským cílem jako snižování vypadávání vlasů nebo akné, a pravděpodobně mnohem přínosnější pro společnost, jak ekonomicky, tak eticky.

Mělo by být stárnutí indikací? Pokud ne, jaké změny mohou motivovat vývoj terapií ke zmírnění mnoha onemocnění souvisejících se stárnutím? Studie TAME trial (Targeting Aging with Metformin) ukazuje jeden model, ale je příliš dlouhá a nákladná, než aby byla praktickým obecným řešením pro nové terapie stárnutí. Iniciativy jako A4LI a další navrhují regulační reformy, například zrychlené schvalovací procesy, voucherové systémy a patentové reformy. V oblasti biomarkerů se pokračuje ve vývoji odhadů biologického věku, které by byly dostatečně spolehlivé pro použití jako náhradní koncové body, zejména prostřednictvím konsorcia Biomarkers of Aging Consortium a programu ARPA-H’s PROSPR. Debata o nemoci by se měla posunout k diskusi o těchto a dalších regulačních reformách, aby se využily některé výhody, které by klasifikace stárnutí jako nemoci přinesla.

Stárnutí je mnohofaktorový proces

Dospělé biologické stárnutí se skládá z několika vzájemně působících, ale odlišných patologických molekulárních procesů. Přesný seznam je předmětem diskusí a některé mohou zůstat neznámé, ale existuje široká shoda, že existuje zhruba 7-15 podskupin, které společně způsobují degeneraci vedoucí ke všem onemocněním souvisejícím s věkem a většině světové úmrtnosti a utrpení. Tyto podskupiny jsou z velké části samostatně zacílitelné pro intervence a účinné terapie pro kteroukoli z nich by měly zmírnit mnoho chronických onemocnění. Například čtyři podskupiny běžné v nejoblíbenějších rozděleních – mitochondriální dysfunkce, buněčná senescence, ztráta proteostázy a degenerace kmenových buněk – mají každá v rámci vývoje terapie, které je cílí, od mnoha biotechnologických společností pro různá onemocnění stárnutí. V každém případě je klinický program zaměřen nejprve na jedno onemocnění. Stejně jako pro stárnutí jako celek, mohla by být každá z těchto subpatologií individuálně diskutována, zda by měla být nemocí, nebo jak je uvedeno výše, indikací?

U každé podskupiny by se měla posoudit kvalita důkazů, že se jedná o rizikový faktor pro mnoho onemocnění souvisejících se stárnutím, a důkazy kauzality. Poté by se stejné regulační reformní návrhy mohly použít na hodné podskupiny. Posun k podskupinám mění povahu vývoje biomarkerů, což by mohlo usnadnit nalezení náhradních koncových bodů. Část debaty o stárnutí jako nemoci (nebo indikaci) by se měla zaměřit na suboblasti stárnutí.

Paralele s obezitou: klinická obezita

Obezita prošla podobnými debatami po mnoho let. Stejně jako stárnutí, i obezita je rizikovým faktorem a hraje přímou kauzální roli u mnoha onemocnění. Postupně stále více významných organizací klasifikovalo obezitu jako nemoc, včetně WHO, NIH, CMS a AMA – to však zůstává kontroverzní. Historie argumentů na obou stranách stojí za prostudování a odráží velkou část debaty o stárnutí jako nemoci.

Nedávno 56členná komise The Lancet Commission zveřejnila konsenzuální návrh, podpořený 76 předními zdravotnickými organizacemi, na rozlišení závažnější patologické obezity, označené jako klinická obezita, od méně významné preklinické obezity. Navrhují, aby klinická obezita byla nemocí, a ačkoli připouštějí, že obezita a z ní vyplývající zvýšené riziko onemocnění existují v kontinuu, považují nemoc za smysluplný binární stav. Klinická obezita implikuje onemocnění a vyžaduje objektivní známky snížené funkce nebo jiné patologie (definují 18 přesných kritérií). Preklinická obezita pouze zvyšuje riziko klinické obezity. Bez ohledu na to, zda se někomu nelíbí stanovování prahů v kontinuu, je užitečné rozlišovat různé strany této problematiky.

Stárnutí je analogické, jak celkově, tak i v jeho subpatologiích. Existuje jasné kontinuum se závažnou oblastí, která i bez klinicky diagnostikovatelných chronických onemocnění je klinicky dostatečně významná na základě dysfunkce orgánů nebo tkání nebo funkčního poklesu, aby si zasloužila léčbu, než dojde k rozvoji plnohodnotných onemocnění souvisejících s věkem. Podobná uznávaná komise odborníků na stárnutí by měla definovat kritéria pro tento stav.

Mylné argumenty v debatě

Při posunu vpřed v souladu s výše uvedenými směry bychom se měli zbavit chybných, ale běžných argumentů, jako jsou:

Stárnutí přináší znalosti, moudrost nebo zkušenosti. Mnoho dobrých věcí, které vyžadují čas, se nutně dějí souběžně s biologickým stárnutím, ale tyto výhody života nejsou spojeny s patologickými degenerativními molekulárními procesy stárnutí, ani na nich nejsou závislé.
Stárnutí je přirozené. Toto je příklad chyby „argumentace k přirozenosti“. Mnoho přirozených věcí je špatných (jako většina nemocí) a stárnutí bychom neměli vítat ani tolerovat více než rakovinu.
Něco, co se stane každému, nemůže být nemoc. To není pravda; kdyby nový virus byl tak nakažlivý, že by infikoval každého, nedeklasifikovali bychom ho jako nemoc, když se nakazí i poslední procenta. Mnoho existujících nemocí je nebo bylo prakticky univerzálních, ale stále jsou považovány za nemoci, jako například běžné nachlazení a plané neštovice před zavedením vakcíny. Přechod na indikaci místo nemoci se vyhýbá této námitce.
Klasifikace stárnutí jako nemoci by okamžitě urychlila klinické studie. To je příliš zjednodušující; studie délky lidského života jsou příliš dlouhé a nákladné a zatím nemáme dostatečně spolehlivé biomarkery, aby sloužily jako náhradní koncové body. Zaměření na subpatologie stárnutí by zde mohlo pomoci.
Označení stárnutí za nemoc by mohlo způsobit stres/depresi. S tímto argumentem jsou dva problémy. Zaprvé, skrývání pravdy před pacienty není nejlepší způsob, jak optimalizovat zdraví společnosti; pacientům s rakovinou stadia 1-2 neříkáme, že to není rakovina, dokud se nedostanou do stadia 3-4. Zadruhé, už je to venku. Lidé vědí, že stárnutí je špatné. Každý ví, že je to nakonec jistě zabije, pokud je dříve nezabije něco jiného, a prakticky každý viděl, co to dělá se staršími lidmi. Označení za nemoc nepřináší žádné nové informace. Spíše to může dát naději, že se hledají léčebné postupy. Také přechod na indikaci místo nemoci zmírňuje toto riziko. Zaměření na suboblasti stárnutí a zaměření na klinicky významné stárnutí omezují potenciální stres na nejvhodnější subpopulace.

Budoucnost

Německá národní akademie věd Leopoldina nedávno zveřejnila doporučení, která prosazují posun k „klinickým studiím založeným na gerovědě“. Ačkoli se přímo nezabývá otázkou stavu stárnutí jako nemoci, je příkladem vnímané potřeby změnit stávající systémy, která motivuje zastánce k označení stárnutí za nemoc. Dále uvádí několik návrhů týkajících se klinických studií. Je třeba více přemýšlet o tom, jak změnit současné výzkumné a regulační systémy.

Je čas posunout se za debatu o tom, zda je stárnutí nemocí, k konstruktivním změnám, které mohou urychlit pokrok ve zmírňování všech patologií souvisejících s věkem. Stárnutí je příliš velký a naléhavý problém, než abychom opakovali desetiletí podobných debat o tom, zda je obezita nemocí. Zaměření na to, zda by stárnutí mělo být indikací namísto nemoci, zvažování subpatologií stárnutí namísto celku a/nebo rozlišování klinicky významného stárnutí, to vše může pomoci.

O Karlu Pflegerovi

Karl Pfleger je zakladatelem AgingBiotech.info, nekomerčního, pro bono zdroje podporujícího komunitu zabývající se stárnutím a dlouhověkostí. Je aktivním investorem do začínajících biotechnologických firem zaměřených na omlazující přístupy, jako jsou senolytika a částečné epigenetické přeprogramování. Karl se také angažuje ve filantropii a advokacii zaměřené na urychlení pokroku v boji proti stárnutí. Neinvestuje mimo oblast biotechnologií pro stárnutí.

Je stárnutí nemoc?