Kouření jako urychlovač stárnutí a molekulární změny v tkáních
Vědci nedávno analyzovali molekulární vzorce z tkání více než 700 lidí a zjistili, že kouření působí jako urychlovač stárnutí. Tento proces zahrnuje molekulární změny v tkáních, a to i těch, které nejsou přímo vystaveny cigaretovému kouři [1].
Miliony úmrtí, kterým lze předejít
Navzdory kampaním zaměřeným na snížení kouření tabáku je tato praxe stále velmi rozšířená a celosvětově je považována za hlavní příčinu úmrtí, kterým lze předejít. Ročně si vyžádá 8 milionů životů [2]. Vyšší úmrtnost související s kouřením vyplývá ze zvýšeného rizika respiračních, kardiovaskulárních, metabolických, autoimunitních, ledvinových a infekčních onemocnění, stejně jako rakoviny [3, 4].
Dopady kouření přesahující plíce
Předchozí studie se zabývaly účinky kouření převážně se zaměřením na dýchací cesty a celou krev. V této studii výzkumníci rozšířili zkoumání dopadu cigaret na více lidských tkání. Využili projekt Genotype Tissue Expression (GTEx), který obsahuje data ze 46 typů lidských tkání od 717 jedinců, a porovnávali genovou expresi v různých tkáních mezi kuřáky a lidmi, kteří nikdy nekouřili.
Počet genů, jejichž exprese se lišila mezi kuřáky a nekuřáky, se lišil v závislosti na tkáni. Největší rozdíly se objevily v plicích, slinivce břišní, štítné žláze a buňkách vystýlajících jícen. Většina změn byla tkáňově specifická a 86 % genů vykazujících změny exprese související s kouřením bylo změněno pouze v jedné tkáni, což podtrhuje důležitost tkáňově specifických studií.
Jen málo genů, jejichž exprese byla kouřením zvýšena, bylo společných pro devět nebo více různých tkání. Podmnožina těchto genů byla dříve popsána jako geny zvýšené přímým vystavením polycyklickým aromatickým uhlovodíkům (PAH) [5], chemikáliím vznikajícím při kouření tabáku. Toto spojení naznačuje, že toxické sloučeniny z tabákového kouře se dostávají i do tkání, které nejsou přímo vystaveny kouři. Další podmnožina genů změněných kouřením tabáku v několika tkáních je spojena s funkcemi imunitního systému a zánětem.
Kromě epigenetiky může být genová exprese ovlivněna změnami ve splicingu. Geny se skládají z kódujících oblastí (exony) proložených nekódujícími oblastmi (introny). Když se DNA daného genu přepíše do RNA, kódující oblasti se sestřihnou dohromady. Toto sestřihování se však vždy neděje ve stejném pořadí a někdy nejsou sestřihnuty všechny exony. To může ovlivnit výsledné proteiny.
Výzkumníci této studie pozorovali události alternativního splicingu v 17 tkáních kuřáků tabáku, přičemž nejvíce byly postiženy plíce, štítná žláza a srdce. Asi polovina alternativního splicingu vedla k začlenění nebo vyloučení exonu, což vedlo ke změnám v proteinu. Druhá polovina událostí alternativního splicingu vedla ke ztrátě správně kódovaných funkčních proteinů.
Další analýza se zaměřila na čtyři tkáně, které vykazovaly nejvíce změn v genové expresi souvisejících s kouřením: plíce, štítná žláza, slinivka břišní a sliznice jícnu. Analýza snímků z těchto tkání naznačila strukturní změny, a to i na buněčné úrovni. Například v tkáni štítné žlázy vědci pozorovali větší folikuly obsahující koloid, což jsou zásobní jednotky neaktivních hormonů štítné žlázy, což je v souladu s dříve hlášenou souvislostí mezi kouřením a nepravidelným růstem štítné žlázy [6]. Výzkumníci naznačují, že by zde mohl hrát roli thiokyanát přítomný v cigaretovém kouři, neboť inhibuje příjem jódu štítnou žlázou, což vede k problémům s produkcí hormonů štítné žlázy; toto však nebylo přímo testováno.
Zánětlivé změny
Předchozí výzkum pozoroval podobnosti mezi změnami genové exprese u kouření a stárnutí v dýchacím traktu [7]. Tito výzkumníci rozšířili analýzu na různé tkáně. Osm tkání prokázalo, že překrývání mezi geny diferencovaně exprimovanými v souvislosti se stárnutím a kouřením je vyšší, než by se dalo očekávat náhodou. Změny v genové expresi jdou stejným směrem, s mnoha geny spojenými s imunitním systémem a zánětem.
Kromě těchto změn v genové expresi kouření také vyvolalo změny v metylačních vzorcích. Porovnání metylovaných míst s vzorci genové exprese odhalilo, že z větší části kouření ovlivnilo metylaci DNA a genovou expresi nezávisle. Nicméně existovaly také některé společné vzorce mezi geny, jejichž exprese je spojena s kouřením, a vzorcem hypometylace související s kouřením. V obou skupinách vědci zaznamenali obohacení změn souvisejících s funkcí imunitního systému, což naznačuje aktivaci imunitního systému.
Příčinné souvislosti
Většina dosud popsaných pozorování v této studii byly asociace, nikoli kauzální souvislosti. Pro stanovení kauzality se vědci obrátili na výsledky předchozí studie, která identifikovala specifická metylační místa, která mají kauzální vliv na fenotypy související se stárnutím [8]. Překrývání identifikovaných metylačních vzorců souvisejících s kouřením s metylačními místy, která mají kauzální vliv na fenotypy související se stárnutím, ukázalo značné překrytí v plicních tkáních. Tyto výsledky naznačují kauzální souvislost mezi kouřením cigaret a urychleným stárnutím tkání, která působí prostřednictvím metylace DNA na místech, která mají kauzální dopad na stárnutí.
Další analýza různých metylačních míst pomocí několika epigenetických hodin naznačila, že zrychlení věku v plicích je výsledkem poruch na ochranných metylačních místech, tedy místech, která přispívají ke zdravé dlouhověkosti.
Částečná reverzibilita účinků kouření
Kuřákům se vždy doporučuje přestat kouřit, aby zlepšili své zdraví; má však odvykání vliv na změny genové exprese a vzorce metylace DNA? Tito výzkumníci použili data od kuřáků a nekuřáků a porovnali je s lidmi, kteří přestali kouřit. Tato analýza naznačila částečnou reverzibilitu u většiny genů, splicingu a metylačních událostí. Nicméně vědci pozorovali reverzibilnější změny exprese genů než ty nevratné, což činí bývalé kuřáky podobnějšími lidem, kteří nikdy nekouřili, co se týče genové exprese. V metylaci DNA bylo méně reverzibilních míst než těch nevratných, což činí bývalé kuřáky podobnějšími kuřákům.
Při analýze účinků na genovou expresi a metylaci DNA, které jsou společné pro kouření a stárnutí, výzkumníci poznamenali, že u lidí, kteří přestali kouřit, byla nevratná metylační místa DNA v plicích obohacena o metylační místa DNA, která jsou spojena se znaky stárnutí, ale to neplatilo pro reverzibilní a částečně reverzibilní místa, což naznačuje, že „účinky kouření, které ovlivňují metylaci DNA společnou se stárnutím, jsou časem trvalejší.“ To neplatilo pro změny genové exprese.
Urychlovač stárnutí
Souhrnně řečeno, výsledky této studie podporují hypotézu, že kouření vede k urychlenému stárnutí, přičemž silný dopad na oba procesy má dysregulace imunitního systému a zánět. Zatímco odvykání může pomoci zvrátit některé změny související s kouřením, existují molekulární znaky, které mohou přetrvávat po dlouhou dobu.
Literatura
[1] Ramirez, J. M., Ribeiro, R., Soldatkina, O., Moraes, A., García-Pérez, R., Oliveros, W., Ferreira, P. G., & Melé, M. (2025). The molecular impact of cigarette smoking resembles aging across tissues. Genome medicine, 17(1), 66. [2] GBD 2019 Tobacco Collaborators (2021). Spatial, temporal, and demographic patterns in prevalence of smoking tobacco use and attributable disease burden in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis from the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet (London, England), 397(10292), 2337–2360. [3] Thun, M. J., Carter, B. D., Feskanich, D., Freedman, N. D., Prentice, R., Lopez, A. D., Hartge, P., & Gapstur, S. M. (2013). 50-year trends in smoking-related mortality in the United States. The New England journal of medicine, 368(4), 351–364. [4] Carter, B. D., Abnet, C. C., Feskanich, D., Freedman, N. D., Hartge, P., Lewis, C. E., Ockene, J. K., Prentice, R. L., Speizer, F. E., Thun, M. J., & Jacobs, E. J. (2015). Smoking and mortality–beyond established causes. The New England journal of medicine, 372(7), 631–640. [5] Stading, R., Gastelum, G., Chu, C., Jiang, W., & Moorthy, B. (2021). Molecular mechanisms of pulmonary carcinogenesis by polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs): Implications for human lung cancer. Seminars in cancer biology, 76, 3–16. [6] Wiersinga W. M. (2013). Smoking and thyroid. Clinical endocrinology, 79(2), 145–151. [7] Choukrallah, M. A., Hoeng, J., Peitsch, M. C., & Martin, F. (2020). Lung transcriptomic clock predicts premature aging in cigarette smoke-exposed mice. BMC genomics, 21(1), 291. [8] Horvath S. (2013). DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome biology, 14(10), R115.