Nový pohled na aterosklerózu: Zaměření na enzym IDO1 a odolnost makrofágů
Ateroskleróza je stav charakterizovaný růstem tukových plaků ve stěnách tepen. Je to univerzální jev v pozdějším věku a hlavní příčina lidské úmrtnosti způsobené srdečním infarktem, mrtvicí, srdečním selháním a podobně. Jakmile plak naroste nad určitou velikost, mechanismy, které vedly k jeho vzniku, ztrácejí na důležitosti ve srovnání s velmi jednoduchou zpětnou vazbou. Plak je zánětlivé, poškozené prostředí, které přitahuje makrofágy z krevního oběhu a okolních tkání. Makrofágy se snaží pohltit cholesterol a buněčný odpad a cholesterol pak vrátit zpět do krevního oběhu, aby se vrátil do jater k opětovnému použití nebo vyloučení. Místo toho se však přetíží. Prostředí plaku a nadbytek cholesterolu nutí makrofágy do zánětlivého a dysfunkčního stavu. Buňky nakonec odumírají a přidávají svou hmotu k plaku. Plak je makrofágové pohřebiště, které neustále láká další makrofágy k jejich zkáze.
Vzhledem k tomu se některé směry výzkumu zaměřují na zvýšení odolnosti makrofágů. V zásadě, pokud by makrofágy nebyly přetíženy nadbytkem cholesterolu a dalšími toxickými aspekty prostředí plaku, tyto buňky by časem dokončily svůj úkol, rozebraly plak a opravily stěnu cévy. Nikdo by nezemřel na aterosklerózu. Bylo navrženo několik přístupů, které alespoň mírně zvyšují odolnost makrofágů vůči prostředí plaku, a jsou v různých fázích vývoje. Nedávno publikovaný článek s otevřeným přístupem přidává další možnost do seznamu, další způsob, jak manipulovat s metabolismem makrofágů, aby se sabotovala maladaptivní reakce na prostředí plaku a udržely se opravné činnosti.
Může být enzym stojící za vysokým cholesterolem vypnut?
„Zjistili jsme, že blokováním enzymu IDO1 jsme schopni kontrolovat zánět v imunitních buňkách zvaných makrofágy,“ uvedli vědci. Zánět hraje klíčovou roli v imunitním systému, pomáhá tělu bojovat proti infekcím a hojit zranění. Ale když se zánět stane abnormálním, může poškodit buňky, narušit normální funkce a zvýšit riziko vážných onemocnění. Během těchto období makrofágy nemohou správně absorbovat cholesterol, což může vést k chronickým onemocněním. Vědci zjistili, že enzym IDO1 se aktivuje během zánětu a produkuje látku zvanou kynurenin, která narušuje způsob, jakým makrofágy zpracovávají cholesterol.
Když je IDO1 zablokován, makrofágy znovu získají svou schopnost absorbovat cholesterol. To naznačuje, že snížení aktivity IDO1 by mohlo nabídnout nový způsob, jak pomoci předcházet srdečním onemocněním tím, že udržuje hladiny cholesterolu pod kontrolou. Vědci také zjistili, že oxid dusnatý syntáza (NOS), další enzym spojený se zánětem, zhoršuje účinky IDO1. Věří, že inhibice NOS by mohla poskytnout další potenciální terapii pro zvládání problémů s cholesterolem, které jsou poháněny zánětem.
Regulace exprese HDLR-SR-BI a příjmu cholesterolu v makrofágech za zánětu prostřednictvím indolamin-2,3-dioxygenázy 1
Makrofágy hrají klíčovou roli v zánětu a jejich dysfunkce přispívá k různým lidským onemocněním. Udržování rovnováhy cholesterolu a metabolismu lipidů je ústřední pro funkci makrofágů a jakékoli narušení této rovnováhy zvyšuje riziko stavů, jako jsou kardiovaskulární onemocnění, ateroskleróza a další. Receptor HDLR-SR-BI (SR-BI) je klíčový pro reverzní transport cholesterolu a cholesterolovou homeostázu. Studie prokázaly, že exprese SR-BI je snížena spolu s poklesem příjmu cholesterolu v makrofágech, přičemž obojí je regulováno aktivací NF-κB.
Dále bylo zjištěno, že indolamin-2,3-dioxygenáza 1 (IDO1), která je kritickým hráčem v katabolismu tryptofanu (Trp), je klíčová pro regulaci exprese SR-BI. Zánět vede ke zvýšeným hladinám IDO1 a souvisejícího katabolitu Trp kynureninu (KYN) v makrofágech. Zajímavé je, že potlačení nebo inhibice IDO1 vede k downregulaci zánětu indukovaného lipopolysacharidem (LPS), snížení hladin KYN a obnovení exprese SR-BI, stejně jako příjmu cholesterolu v makrofágech. Kromě LPS, stimulace prozánětlivým cytokinem IFNγ vykazuje podobné trendy v zánětlivé odpovědi, regulaci IDO1 a příjmu cholesterolu v makrofágech. Tyto poznatky naznačují, že IDO1 hraje kritickou roli v expresi SR-BI a příjmu cholesterolu v makrofágech za zánětu.
Odkazy na zdroje: