Pochopení a měření „inflammagingu“: Rozhovor s Dr. Davidem Furmanem
Fenomén „inflammagingu“, tedy chronického zánětu nízkého stupně, který koreluje se stárnutím, je v posledních letech stále více uznáván jako hlavní hybná síla mnoha chorob souvisejících s věkem a možná i jako jeden z limitujících faktorů maximální délky života našeho druhu. Dr. David Furman, přední geroviscientista působící na Stanfordu a v Buck Institute for Research on Aging, je považován za jednoho z nejlepších odborníků v oblasti zánětu a stárnutí. Nedávno jeho tým vyvinul zánětové stárnoucí hodiny, které se snaží komercializovat, a Dr. Furman sám aktivně minimalizuje environmentální vlivy, které zánět způsobují.
Cesta k pochopení zánětu a stárnutí
Cesta Dr. Furmana začala v Argentině s touhou pozitivně ovlivnit lidstvo. Původně zamýšlel studovat medicínu, ale otec ho přesvědčil, aby se věnoval biologii nebo biochemii, což by mu umožnilo hlubší dopad. Během studia se zaměřil na imunologii a pochopil klíčovou roli zánětu v boji proti patogenům. Na počátku 21. století se objevila myšlenka, že zánět a imunitní systém se podílejí i na chorobách souvisejících s věkem, což bylo v té době velmi překvapivé. Dříve se zánět spojoval především s ochranou před infekcemi nebo autoimunitními onemocněními. Myšlenka, že neinfekční choroby stárnutí, jako jsou kardiovaskulární onemocnění nebo Alzheimerova choroba, mají imunitní kořeny, Dr. Furmana velmi zaujala.
To ho přivedlo na Stanford, kde se v roce 2008 stal postdokem v laboratoři Marka Davise, významného vědce v oblasti T-buněčných receptorů. Po několika letech se Dr. Furman stal ředitelem projektu Thousand Immunomes Project, který se zaměřoval na komplexní studium imunitního systému pomocí multi-omických přístupů. Analýzou obrovského množství dat se stal datovým vědcem a naučil se od předních odborníků na strojové učení a AI ze Stanfordu. Propojení výpočetních věd a imunologie vedlo k mnoha objevům a publikacím, přičemž všechny obsahovaly komponentu stárnutí. Bylo zarážející, že při pohledu na imunitní systém byl zdaleka nejsilnějším signálem právě podpis stárnutí. To ho přivedlo k hlubšímu zaměření na stárnutí a dlouhověkost. V roce 2019 byl Dr. Furman přijat Ericem Verdinem jako docent a vedoucí platformy AI v Buck Institute for Research on Aging.
Spojení mezi zánětem a stárnutím
Historicky se imunitní systém studuje asi sto let, ale myšlenka, že stárnutí je částečně způsobeno poruchami v imunitním systému, se objevila až kolem roku 2000. Před pouhými 25 lety publikoval Claudio Franceschi první práci, která naznačovala, že zánět vyplývající z řady environmentálních vlivů urychlí míru stárnutí. To bylo tehdy šokující zjištění. Dnes víme, že zánět nejen ovlivňuje molekulární znaky stárnutí, ale může také pohánět konkrétní choroby související s věkem.
Jako příklad uvádí rakovinu. Pokud se rakovinným buňkám odepře interleukin-6, nerostou, ale pokud se IL-6 do média přidá, začnou se nekontrolovaně množit. Dnes je známo, že rakovina – od velmi rané transformace buněk po metastázy a pozdní stadia – je z velké části závislá na zánětu. Podobně existuje silný vztah mezi kardiovaskulárními chorobami a zánětem. Zánět u starších dospělých je silně spojen s vyšším rizikem srdečních infarktů a dalších srdečních příhod, jako je ztuhnutí tepen a ventrikulární remodelace.
V závislosti na konkrétním proteinu zánětlivého procesu, na který se zaměříte, uvidíte jiný efekt. Například eotaxin je protein typicky zvýšený u starších dospělých, který je spojen s neurodegenerací. Tato zjištění mění paradigmata ve výzkumu Alzheimerovy choroby, rakoviny a všech dalších onemocnění souvisejících s věkem, jelikož se stále více rozumí kauzálním vztahům mezi buňkami a molekulami imunitního systému a poruchami na úrovni orgánů.
Včasná intervence a „molekulární zachycení“ nemocí
Dr. Furman strávil 17 let své kariéry myšlenkou identifikace včasných, preklinických známek onemocnění – molekulárních změn, které se již v těle dějí. Pomocí těchto molekulárních a buněčných změn lze předpovídat nemoci a míru úmrtnosti u lidí, kteří ještě nemusí vykazovat žádné příznaky. Pokud se tyto změny podaří identifikovat, lze nejen zasáhnout, ale i tyto nemoci zachytit. Dr. Furman to nazývá molekulární zachycení nemoci, která se vyvíjí velmi pomalu a ještě není klinicky pozorovatelná. Celá premisa jejich práce spočívá v prevenci nemocí a prodloužení zdravé délky života populace včasnou intervencí v jejím průběhu.
Transgenerační vlivy na zánět a epigenetiku
Ačkoli je to oblast výzkumu, která ještě plně nerozkvetla kvůli nedostatku dostatečných datových souborů, teorie naznačuje, že zánět může začít dvě nebo tři generace před narozením jedince. Koncept transgeneračních epigenetických modifikací se vztahuje i na zánět. Některé studie ukázaly, že zánětlivý stav nových generací je ovlivněn tím, co prožily minulé generace – například psychologickým traumatem nebo hladomorem. Tyto události mohou ovlivnit epigenetickou krajinu a učinit jedince náchylnějšími k vyšší zánětlivé zátěži později v životě.
Jako příklad uvádí, že pokud má těhotná matka nadměrný zánět – například kvůli kouření nebo obezitě – může se to odrazit na vyvíjejícím se plodu. Tyto děti budou mít vyšší riziko rozvoje chorob souvisejících se zánětem, jako je autismus, časný diabetes, kardiovaskulární onemocnění a dokonce i sebevražedné myšlenky. V roce 2014 publikoval Dr. Furman práci v Molecular Psychiatry, kde studovali 500 jedinců s velkou depresivní poruchou a 500 kontrolních osob. Hladiny zánětu byly u těch, kteří trpěli poruchou, velmi rozkolísané. Tyto změny tedy začínají velmi brzy, possibly i před početím.
Zánětové stárnoucí hodiny iAge
Dr. Furman využil datový soubor 1000 Immunomes Project k vytvoření vlastních stárnoucích hodin, které se domnívá, že jsou v některých ohledech lepší než stávající hodiny. Tyto hodiny, nazvané iAge, využívají hlubokou neuronovou síť (konkrétně deep guided autoencoder), která analyzuje data proteinů a kalendářní věk. Krása autoenkodérů spočívá v jejich schopnosti efektivně pracovat s redundancí, nelinearitou a šumem, což jsou hlavní výzvy v jejich datech.
Výstupem je něco, co se nejvíce blíží „imunitnímu věku“. Nepřesnost v predikci kalendářního věku umožňuje biologickou interpretaci, proč někteří lidé dosahují mnohem vyššího nebo nižšího skóre než zbytek populace. Model je „vedený“, protože je trénován na dvou cílových proměnných: data imunitních proteinů a kalendářní věk.
Rozdíl mezi kalendářním věkem osoby a jejím předpokládaným imunitním věkem (reziduum) se pak používá k posouzení klinické validity hodin. Zvýšení zánětových hodin bylo spojeno s výskytem více nemocí najednou (multimorbidita). Také se prokázala silná predikce křehkosti; pokud je zánětový věk změřen dnes, lze s vysokou přesností předpovědět, zda se člověk stane křehkým za sedm let. Vytvořili také genovou expresní proxy pro tyto proteinové hodiny a validovali ji v externích datových souborech, jako je Framingham Heart Study, kde dokázali předpovědět úmrtnost u 2 500 lidí.
Imunitní profil stoletých lidí a perspektivy dlouhověkosti
Jednou z klinických validací bylo zkoumání jedinců s extrémní dlouhověkostí: stoletých a superstoletých lidí. Analýzou kohorty přibližně 20 jedinců z italské Bologne ve věku 100 a více let bylo zjištěno, že jejich zánětový věk byl v průměru o 40 let nižší než jejich kalendářní věk. Jeden superzdravý 105letý muž, který téměř nikdy nenavštívil lékaře, měl zánětový věk 25 let, což je o 80 let méně než jeho kalendářní věk. To naznačuje, že imunitní systém stoletých lidí se výrazně liší a pravděpodobně jim umožňuje efektivně kontrolovat zánět. Další studie ukazují, že imunitní systémy stoletých lidí mají zvláštní CD4 T buňky a velmi odlišný mikrobiom.
Dr. Furman zdůrazňuje, že ačkoliv se snažíme prodloužit zdravou délku života (healthspan), je důležité si uvědomit rozdíl mezi zdravou délkou života a celkovou délkou života (lifespan). Touha žít zdravěji je univerzální, ale vnímání smrti by nemělo být jen negativní.
Ovlivňování zánětu životním stylem a prostředím
Dr. Furman se podělil o svou osobní zkušenost s redukcí zánětu prostřednictvím změn životního stylu a prostředí. S rodinou se přestěhoval z oblasti Palo Alto do odlehlé chaty v malé údolí San Gregorio, kde se rozhodli aplikovat principy evoluční medicíny k regulaci zánětu.
Myšlenka vychází z jeho práce publikované v Nature Medicine v roce 2019, která uvádí, že mnoho environmentálních a životních faktorů ovlivňuje zánět. Zdůrazňuje, že nejde o „volby životního stylu“ pro většinu populace, která nemá na výběr. Podle jeho principu, pokud se jakýkoli druh přesune do nového prostředí, na které se nevyvinul nebo nepřizpůsobil, vyvine zánět jako přirozenou reakci. Důsledkem je, že čím více se život člověka vzdaluje od evoluční zkušenosti našeho druhu, tím více zánětu bude mít.
Imunitní systém funguje jako senzorický systém vašeho prostředí. Výstup (zánět) se však nedostává do vašeho vědomí. Je možné ho měřit a přemýšlet o tom, jak implementovat tento princip do každodenního života – ať už se jedná o pracoviště, domácnost nebo město. Existují externí i interní faktory, některé ovladatelné, některé neovladatelné. To platí pro kvalitu vody, kvalitu vzduchu, jídlo, které jíte, a čisticí prostředky, které používáte.
Pokud se tělo s něčím nesetkalo během své dvoumilionové evoluce, pravděpodobně by tomu nemělo být vystaveno, protože to způsobí zánět. To platí pro plastové nádoby s ftaláty, mikroplasty a nanoplasty, které dýcháme a které se hromadí v našich orgánech. Vše se sbíhá na zánětu a reaktivních formách kyslíku. Když se studuje literatura, je zřejmé, že každý z těchto „urážek“ signalizuje vašemu tělu prostřednictvím zánětu. To je to, co způsobuje problémy v mozku, srdci a kloubech.
Provedli změny: vyřadili pšenici (lidé jí nebyli vystaveni déle než 8 000 let) a mléčné výrobky (domestikace krav začala před několika tisíci lety). Dále se zaměřili na vysoce zpracované potraviny. Existuje velmi dlouhý seznam věcí, které lze začít upravovat. Poté je nutné měřit efekt. Problém je, že kanonické markery zánětu většinou fungují pro akutní zánět.
Měření chronického zánětu
Dr. Furman potvrzuje, že markery jako C-reaktivní protein (CRP) nejsou pro měření chronického zánětu užitečné, ačkoli se často používají kvůli absenci lepších alternativ. Pro predikci kardiovaskulárních onemocnění je přesnost CRP srovnatelná s hodem mincí. Vysokocitlivý CRP je sice široce používán, ale zkušení kardiologové jej pro predikci rizika nepovažují za příliš užitečný. Používají jej nyní samozřejmě pro podezření na akutní infekce. Ale je to reaktant akutní fáze; jeho hladina stoupne, ale pak se zase vrátí dolů. IL-1β je podobný, někdy chronický, někdy akutní. Některé proteiny odrážejí chronické stavy, zatímco jiné se mění jen na krátkou dobu.
Pokud jde o další intervence, Dr. Furman zmiňuje, že prosté nepohybování se zvýší zánět. Tělo bude interpretovat sedavý stav jako známku nemoci, což se v psychologii nazývá „nemocné chování“.
Přirozená reakce, která se může stát destruktivní
Zánět je tedy celoživotní, adaptivní reakce, která však může být i velmi destruktivní, pokud přetrvává a neodezní. Dr. Furman zmiňuje významnou práci Charlese Serhana z Harvardu o biomarkerech rozlišení zánětu, což je další velmi zajímavá oblast výzkumu, která by mohla být klíčová pro nalezení řešení.
Komercializace výzkumu a Edifice Health
Společnost Edifice Health je platforma, jejímž prostřednictvím Dr. Furman komercializuje hodiny iAge. Zdůrazňuje, že akademický výzkumný systém je neefektivní, protože chybí motivace a školení pro zakládání komerčních subjektů. Bez nich se zjištění dostávají do publikací, ale ne do klinické praxe ani do domácností, kde by mohly řešit problémy lidí. Federální peníze se nerovnají překladu výsledků do praxe. Cesta vede od základního výzkumu přes společnost k praktickému využití.
Nová agentura ARPA-H zaujímá odlišný přístup, který toto zohledňuje. Dr. Furman podal žádost o program PROSPR, který vyžaduje schválení FDA a fungující komerční subjekt do pátého roku. Je to program velmi nakloněný startupům; komercializační strategie je požadavkem pro financování z ARPA-H. Dr. Furman to popisuje jako krásný, snový program, který by měli dělat všichni – zaměřit se na včasnou diagnostiku nebo intervence proti stárnutí, ale s translačním pohledem.