Šíření buněčného stárnutí a potenciální terapeutický cíl
Signální molekuly vylučované senescentními buňkami mohou povzbuzovat další blízké buňky k tomu, aby se také staly senescentními. Vysoká zátěž přetrvávajících senescentních buněk ve stárnoucích tkáních je tedy přímo škodlivá pro strukturu a funkci tkání, ale také nepřímo škodlivá tím, že podporuje další růst této zátěže buněčného stárnutí. Vědecká komunita zkoumala, které z mnoha různých složek senescenčního sekrečního fenotypu (SASP) jsou nejdůležitější při produkci přihlížející senescence (bystander senescence). Zde výzkumníci prezentují důkazy, že neoxidovaná forma HMGB1 je vhodným cílem pro potlačení tohoto přenosu senescenčního stavu mezi buňkami.
Buněčné stárnutí se systémově šíří krevním oběhem, ale jeho mechanismy zůstávají nejasné. High mobility group box 1 (HMGB1), multifunkční faktor senescenčního sekrečního fenotypu (SASP), existuje v různých redoxních stavech. Zde výzkumníci zkoumají roli redox-citlivého HMGB1 (ReHMGB1) při řízení parakrinní a systémové senescence. Aplikovali model parakrinní senescence v kultuře k hodnocení účinku ReHMGB1 na buněčné stárnutí. Každý redoxní stav HMGB1 byl extracelulárně aplikován k posouzení systémové senescence in vitro i in vivo. In vivo, mladým myším byl systémově podáván ReHMGB1 k indukci senescence v mnoha tkáních. Model poranění svalů u myší středního věku byl použit k posouzení terapeutické účinnosti blokády HMGB1.
Extracelulární ReHMGB1, ale nikoli jeho oxidovaná forma, silně indukoval fenotypy podobné senescenci napříč mnoha typy buněk a tkání. Transkriptomická analýza odhalila aktivaci drah JAK/STAT a NF-κB zprostředkovaných RAGE, které řídí expresi SASP a zástavu buněčného cyklu. Profilování cytokinů potvrdilo parakrinní senescenční rysy indukované ReHMGB1. Podávání ReHMGB1 zvýšilo markery senescence in vivo, zatímco inhibice HMGB1 snížila senescence, zmírnila systémový zánět a zlepšila regeneraci svalů. Cílení na extracelulární HMGB1 tak může nabídnout terapeutický potenciál pro prevenci patologií souvisejících se stárnutím.