Vakcína proti stárnutí: Nová naděje pro zdravý život ve stáří
V nedávné studii publikované v časopise Aging Cell popsali výzkumníci svou novou peptidovou vakcínu zaměřenou na CD38, která u starších myší zlepšila mnoho ukazatelů fyzického zdraví a zabránila poklesu kognitivních funkcí [1].
Dlouhodobá vakcína proti stárnutí
Mnoho strategií proti stárnutí, jako je doplňování stravy, vyžaduje pravidelný denní příjem. Vakcína je naopak terapeutický přístup, který po podání může mít trvalé účinky.
Přístupy k očkování proti stárnutí již byly v minulosti podniknuty a byly navrženy tak, aby se zaměřovaly mimo jiné na senescentní T buňky a buňky, které vystýlají krevní cévy (vaskulární endoteliální buňky) [2, 3]. Tito výzkumníci zvolili jiný cíl: široce prozkoumaný protein CD38 exprimovaný v několika typech imunitních buněk a tkání, který má multifunkční enzymatické aktivity související s metabolismem NAD.
S věkem související nárůst hladiny CD38 byl spojen s poklesem NAD+ a mitochondriální dysfunkcí [4]. Předchozí výzkum zaměřený na CD38 s malými molekulami pro terapeutické účely ukázal přínosy při intoleranci glukózy, fyzické dysfunkci a neurozánětu [5, 6], zatímco výzkum protilátek proti CD38 ukázal přínosy proti syndromům souvisejícím s věkem, jako je fibróza, nedostatek NAD+ a kardiotoxicita [7-9], což z něj činí slibný cíl pro vakcínu.
Nejprve museli výzkumníci zjistit, která část CD38 by vyvolala nejsilnější odpověď imunitního systému, čímž by se stala nejlepším kandidátem na vakcínu. Ačkoli výzkumníci podporují budoucí studie k testování různých sekvencí, omezili se na tři aminokyselinové sekvence, s nimiž vytvořili tři peptidové vakcíny. Po několika týdnech testovali, jak imunitní systémy myší reagovaly na vakcíny, a vybrali tu, která podnítila nejsilnější odpověď.
Fyzicky silnější a kognitivně mladší
Výzkumníci imunizovali skupinu 12měsíčních myší zvolenou vakcínou. Ve věku 15–18 měsíců vědci analyzovali zdravotní stav myší, poté je znovu imunizovali ve věku 18 měsíců a 3 týdnů a ve 20 měsících je utratili, aby shromáždili tkáně pro další posouzení.
Myši vykazovaly silnou imunitní odpověď na očkování, což se projevilo ve zlepšení fyzického a kognitivního zdraví u starších myší. Výzkumníci pozorovali, že očkování zabránilo poklesu celkové uražené vzdálenosti, maximální rychlosti chůze, síly úchopu a výdrže při zavěšení u samců i samic. Podobně měření fyzické zdatnosti umístěním myší do otevřené arény a pozorováním jejich chování ukázalo lepší hodnoty celkové uražené vzdálenosti a průměrné rychlosti průzkumu. Starší očkované myši také dosáhly lepších výsledků v testech křehkosti a obecně se jevily mladší než kontrolní skupina.
Kognitivní dovednosti byly testovány pomocí klasického experimentu s Morrisovým vodním bludištěm a modelem rozpoznávání nového objektu. Výsledky naznačují, že vakcína CD38 zabránila kognitivnímu poklesu u myší.
Kromě fyzických a kognitivních testů výzkumníci poznamenali, že očkování zlepšuje metabolické rysy, které mají tendenci se s věkem zhoršovat. Zaznamenali zlepšení glukózové tolerance, citlivosti na inzulín a různých měr spotřeby tělesné energie, jako je energetický výdej a spotřeba kyslíku, u starších myší ve srovnání s kontrolní skupinou.
Snížení senescencí
Tyto výsledky podnítily výzkumníky k prozkoumání základních molekulárních mechanismů. Proto analyzovali jak genovou expresi, tak celou sadu jaterních proteinů (proteom). Toto zaměření na játra vyplývá z jejich zásadní role v metabolismu, včetně metabolismu glukózy a NAD+, a jejich role jako cíle pro anti-aging terapeutika, jako je metformin a prekurzory NAD+ [10, 11].
Nejprve výzkumníci potvrdili, že vakcína specificky cílila na CD38. Jak genová exprese, tak proteomová analýza potvrdily snížení hladiny CD38.
Mezi procesy souvisejícími se stárnutím, které byly ovlivněny CD38, patřila senescence, a očkování CD38 vedlo ke snížení senescence v solidních orgánech starších myší. Výzkumníci pozorovali snížení markeru senescence p21, ale nikoli p16 v játrech, spolu se snížením faktorů senescence-asociovaného sekrečního fenotypu (SASP). Podobně byla snížena aktivita dalšího markeru senescence, SA-β-gal, v játrech a slezině po očkování.
V předchozích experimentech výzkumníci popsali vliv očkování CD38 na metabolické procesy. To se projevilo i na molekulární úrovni.
V játrech došlo ke snížení exprese některých genů souvisejících s metabolismem glukózy, konkrétně klíčových genů glykolytických enzymů, u očkovaných zvířat ve srovnání s kontrolní skupinou, což bylo potvrzeno proteomovou analýzou. Proteomová analýza také identifikovala zvýšení metabolických procesů mastných kyselin, rozpad komplexních molekul (katabolismus) a signalizačních drah peroxisomového proliferátorového aktivovaného receptoru (PPAR), které mimo jiné regulují metabolické procesy a jsou úzce spojeny s oxidační fosforylací (OXPHOS), která generuje většinu buněčné energie.
Zvrácení úpadku
Předchozí výzkum spojoval specifickou skupinu imunitních buněk, makrofágy exprimující CD38, s poklesem NAD+ souvisejícím s věkem [12]. Metabolismu NAD+ je důležitým hráčem v procesu stárnutí. Anti-aging přístupy zaměřené na doplnění NAD+ prokázaly některé prospěšné výsledky v oblasti zpomalení stárnutí a zlepšení zdraví.
V této studii očkování snížilo hladiny makrofágů exprimujících CD38 v játrech a zvýšilo poměr NAD+/NADH v jaterní a mozkové tkáni starších myší, čímž částečně obnovilo s věkem související pokles NAD+.
Celkově tyto výsledky naznačují, že „peptidová vakcína CD38 zmírnila abnormální posuny proteomu související s metabolismem“ a omladila proteinový profil.
Důkaz konceptu
Tato proof-of-concept studie ukázala potenciál vakcíny CD38 proti stárnutí. Pozorované slibné účinky jsou s největší pravděpodobností způsobeny eliminací CD38-pozitivních buněk; nicméně mohou existovat i jiné, dosud neidentifikované mechanismy.
Vzhledem k tomu, že tento výzkum byl proveden na myších, jsou nutné další studie k potvrzení jeho účinku u lidí. Výzkumníci také spekulují, že budoucí studie by se měly zabývat jeho potenciálem u různých nemocí souvisejících s věkem, jako je Alzheimerova choroba.
Peptidové vakcíny mají obecně vysokou specificitu a bezpečnost. Na základě těchto výsledků nebyla tato vakcína výjimkou z pravidla, protože výzkumníci nezjistili žádné vedlejší účinky u očkovaných myší. Nicméně, jelikož CD38 hraje roli v reakci na infekce, mohlo by to vést ke zvýšené míře infekcí, takže výzkumníci by měli v budoucích studiích sledovat možné infekce.
Dále, aktivace zánětlivých reakcí by mohla způsobit vedlejší účinky. Zánět je spojen se stárnutím a předpokládá se, že řídí senescence, a krátkodobá aktivace zánětu by mohla urychlit procesy stárnutí. Výzkumníci skutečně pozorovali zvýšenou hladinu IL-6, jednoho z faktorů SASP, po očkování u myší středního a vyššího věku, ale později se snížila. Tyto změny v zánětlivé reakci vyžadují další zkoumání toho, jak tato vakcína CD38 ovlivňuje imunitní systém.