Jak UV záření urychluje stárnutí kůže: Role signalizace cGAS-STING
Únik fragmentů DNA z jádra nebo mitochondrií do buněčného cytosolu je charakteristickým znakem široké škály forem buněčného stresu, dysfunkce a poškození. Součástí vrozeného imunitního systému je mechanismus, kterým všechny buňky rozpoznávají přítomnost nevhodně lokalizované DNA a signalizují poplach prostřednictvím sekrece zánětlivých signálů. To je zčásti obrana proti bakteriálním a virovým infekcím, ale mechanismy jsou dostatečně nespecifické, aby reagovaly i na vlastní DNA buňky, když je chybně lokalizovaná. Jedná se o důležitý mechanismus při přeměně molekulárního poškození a stresu na širší volání o pomoc imunitního systému v konkrétním místě.
Interakce mezi cGAS a STING je jednou z mnoha drah vrozené imunity, které snímají molekulární poškození. cGAS je senzor pro DNA v cytosolu a jeho interakce se STING pak řídí následné změny v buněčném stavu a zánětlivé signalizaci. Vědci se stále více zajímají o dráhu cGAS-STING jako cíl pro potlačení maladaptivní hyperaktivace imunitního systému ve stárnoucích tkáních a při zánětlivých onemocněních. Bohužel, stejně jako u všech takových snah v současnosti, interakce cGAS-STING jsou také zapojeny do normální, prospěšné aktivace imunitního systému. To představuje výzvy a omezuje použití velmi agresivního potlačení těchto regulačních systémů, o nichž je známo, že se podílejí na chronickém zánětu při stárnutí. Jsou zapotřebí lepší přístupy zaměřené na odstranění poškození stárnutím, které způsobuje aktivaci STING.
Fotoaging a signalizace cGAS-STING
Nadměrné vystavení kůže UV záření (UVR) urychluje proces stárnutí a vede k stavu fotoagingu, který zahrnuje podobné patologické změny jako ty, které se vyskytují při chronologickém stárnutí. Vystavení UVR, obsahujícímu jak UVA, tak UVB záření, spouští buněčné stárnutí a chronický zánětlivý stav v kůži. UVR podporuje oxidační stres a únik dvouřetězcové DNA (dsDNA) z jader a mitochondrií do cytoplazmy keratinocytů a fibroblastů. Je známo, že cytosolická dsDNA je specifickým signálem nebezpečí, který stimuluje cytoplazmatické DNA senzory. Aktivace signalizace prostřednictvím cyklické GMP-AMP syntázy (cGAS) a stimulátoru interferonových genů (STING) je hlavním obranným a přežívajícím mechanismem bojujícím proti poškození tkání.
Existuje množství důkazů, že vystavení kůže UVR stimuluje signalizaci cGAS-STING, která podporuje buněčné stárnutí a přetváří jak lokální, tak systémovou imunitní síť. Signalizace cGAS-STING aktivuje signalizační dráhy IRF3 a NF-κB, které spouštějí jak prozánětlivé, tak imunosupresivní reakce. Kromě toho signalizace cGAS-STING stimuluje zánětlivé reakce aktivací NLRP3 inflamazomů. Senescentní fibroblasty vylučují nejen cytokiny, ale také chemokiny a kolonie stimulující faktory, které indukují myeloidní diferenciaci a nábor imunitních buněk do zanícené kůže.
Fotoaging je spojen s imunosupresivním stavem v kůži, který je připisován expanzi imunosupresivních buněk, jako jsou regulační T buňky. UVR-indukovaná signalizace cGAS-STING také stimuluje expresi PD-L1, liganda pro inhibiční imunitní kontrolní bodový receptor, který vyvolává vyčerpání efektorových imunitních buněk. Existují jasné důkazy, že signalizace cGAS-STING může také urychlit chronologické stárnutí přetvořením imunitní sítě.