Různé reakce podkožního a viscerálního tuku na obezitu: Klíčová role VEGFA
Vědci zjistili, že viscerální tuk a podkožní tuk reagují na obezitu u samců myší a lidských pacientů odlišně, a identifikovali důležitý regulátor těchto procesů [1].
Rozdíly mezi typy tuku
Je známo, že viscerální tuk, který se hromadí kolem orgánů v břiše, a podkožní tuk, který se hromadí pod kůží, se liší. Epidemiologické studie prokázaly silnější korelaci s metabolickou dysfunkcí, nemocemi a úmrtností u viscerálního tuku než u podkožního [2]. Důvody pro to však nejsou zcela pochopeny.
Tuková tkáň je navíc silně vaskularizovaná, protože hraje klíčovou roli v regulaci energetického metabolismu. Nová studie z Německého centra pro kardiovaskulární výzkum (DZHK), publikovaná v Nature Communications, využívá nejmodernější nástroje k analýze chování endoteliálních buněk (EC), které lemují naše krevní cévy, v bílé tukové tkáni (WAT) za stresových podmínek obezity vyvolané stravou.
Nový typ buněk a ochranný faktor
Výzkumníci pracovali s myšmi krmenými buď normální stravou, nebo stravou s vysokým obsahem tuků (HFD) po dobu osmi týdnů. V reakci na HFD myši vykazovaly významné snížení hustoty krevních cév jak v podkožní WAT (sWAT), tak ve viscerální WAT (vWAT), což je jev známý jako vaskulární rarefakce [3].
Pomocí vysoce propustné analýzy sekvenování RNA jednotlivých buněk EC z depozit sWAT i vWAT u myší výzkumníci objevili jedinečnou podskupinu EC v sWAT charakterizovanou „fenestracemi“ neboli póry. Tyto „fenestrované“ EC byly hojnější v sWAT u štíhlých myší, ale výrazně snížené u obézních. Molekulární marker těchto buněk, ITM2A, byl také významně downregulated (snížena jeho exprese) v tkáních lidských pacientů s obezitou ve srovnání se štíhlými jedinci.
Na základě poznatků o funkci podobných buněk v jiných endokrinních orgánech autoři naznačují, že fenestrované EC usnadňují rychlou a účinnou výměnu živin, hormonů a signálních molekul mezi tukovou tkání a krevním oběhem. Jejich ztráta během obezity by proto mohla narušit zdravou metabolickou funkci tukového depozitu.
Studie identifikovala vaskulární endoteliální růstový faktor A (VEGFA) jako nezbytný pro udržení těchto specializovaných buněk. Hladiny VEGFA byly významně sníženy u obézních myší, ale k tomu došlo pouze v sWAT, nikoli ve vWAT. Zajímavé je, že studie také odhalila časově závislý účinek: čtyřtýdenní HFD ve skutečnosti způsobila dočasnou upregulaci VEGFA, což naznačuje krátkodobou kompenzační reakci.
Pro prokázání role VEGFA výzkumníci nejprve systémově blokovali VEGFA u myší protilátkou, což způsobilo snížení celkové hustoty krevních cév i specifické populace fenestrovaných cév v sWAT. Poté experimentovali se ztrátou funkce genu Vegfa, což také vedlo k významnému snížení fenestrovaných cév. Nakonec v experimentu s nárůstem funkce myši s geneticky zvýšenými hladinami VEGFA vykazovaly vyšší celkovou vaskulární hustotu.
„Tento mechanismus lze pozorovat nejen u myší, ale také v lidské tukové tkáni,“ řekl profesor Andreas Fischer, ředitel oddělení klinické chemie na Lékařské univerzitě v Göttingenu. „Otevírá to nové strategie pro zachování nebo obnovu vaskulárního zdraví při obezitě.“
Odlišné reakce tukových depozit
Výzkumníci také zjistili, že vWAT a sWAT reagovaly na obezitu vyvolanou HFD odlišně. EC ve vWAT spustily to, co výzkumníci nazývají program vaskulárního rozšíření, zjevně ve snaze udržet krok s expandující tkání. To zahrnovalo upregulaci faktorů, u kterých bylo dříve prokázáno, že způsobují patogenní angiogenezi a fibrózu. EC v sWAT naopak reagovaly upregulací faktorů souvisejících se zánětem, jako je dráha RAGE.
„Naše zjištění ukazují, že vaskulární změny při obezitě začínají dříve, než se dříve myslelo, a že se značně liší v závislosti na umístění tuku,“ poznamenal Fischer. „To staví samotné krevní cévy více do centra výzkumu obezity a metabolických onemocnění.“
„Tyto výsledky poskytují cenný základ pro budoucí terapie, jako jsou přístupy k specifickému zlepšení funkce krevních cév v tukové tkáni a prevenci sekundárních onemocnění, jako je cukrovka nebo srdeční infarkty,“ uvedla Dr. Sana Hasan, první autorka studie.
Nicméně, žádné experimenty s nárůstem funkce VEGFA nebyly provedeny u myší krmených HFD, takže jeho terapeutický potenciál pro obezitu nebyl v této studii „proof-of-concept“ testován. Je třeba poznamenat, že jelikož VEGFA způsobuje vaskulární růst, mohla by zhoršit změny související s obezitou ve vWAT, navzdory své zdánlivě ochranné roli v sWAT.
Dalším důležitým omezením bylo výhradní použití samců myší a tkání od mužských lidských pacientů. Je známo, že biologie tukové tkáně se mezi pohlavími liší [4], což snižuje zobecnitelnost studie, navzdory jejím cenným poznatkům.