Nové přístupy k regeneraci stárnoucího srdce: Role mimobuněčné hmoty
Vytváření účinných regenerativních terapií pro stárnoucí srdce je oblastí aktivního výzkumu a vývoje. Buněčné terapie založené na dodávání kardiomyocytů se ukázaly jako náročné, neboť stejně jako u všech ostatních raných přístupů k buněčné terapii, téměř všechny transplantované buňky nepřežijí. Nedávno se výzkumníci zaměřili na tkáňové náplasti tvořené kardiomyocyty a podpůrnými umělými strukturami mimobuněčné hmoty z hydrogelů a dalších materiálů. Při aplikaci takové náplasti na poškozenou srdeční tkáň přežije více transplantovaných buněk, což vede k tvorbě zdravé tkáně.
Stárnutí mimobuněčné hmoty a jeho význam
Přirozená mimobuněčná hmota srdce se s věkem mění. Toto stárnutí mimobuněčné hmoty není zdaleka tak dobře prostudováno jako stárnutí buněk, přesto je považováno za důležitý přispívající faktor k narušení tkáňových funkcí souvisejícímu s věkem. Vzhledem k úsilí o generování umělé tkáně k opravě stárnoucích srdcí roste zájem o lepší pochopení stárnutí mimobuněčné hmoty a toho, jak různé zapojené signály mohou být relevantní pro vytváření lepších tkáňových náplastí. Dnešní otevřeně dostupný článek ilustruje tuto linii výzkumu a vývoje.
Hybridní hydrogelové a mimobuněčné hmoty pro studium stárnutí srdce
Nová studie s názvem „Hybridní hydrogelové-mimobuněčné hmoty identifikují biochemické a mechanické znaky stárnutí srdce“ (Hybrid hydrogel-extracellular matrix scaffolds identify biochemical and mechanical signatures of cardiac ageing), publikovaná v časopise Nature Materials (doi:10.1038/s41563-025-02234-6), se zabývá touto problematikou.
Kardiální fibroblasty (CFs) jsou rezidentní buňky, které jsou z velké části zodpovědné za remodelaci srdeční tkáně a jsou známy svou mechanosenzitivitou. Ve zdravé tkáni zůstávají CFs převážně v klidovém stavu, ale vnější stimuly, včetně biochemických, strukturních a mechanických podnětů, jsou schopny aktivovat klidové CFs, což vede k jejich diferenciaci do proto-myofibroblastového fenotypu a následně do zralého myofibroblastového fenotypu, pokud jsou tyto stimuly významné a přetrvávající. Proces aktivace CFs a správné zrání myofibroblastů jsou nezbytné pro ukládání mimobuněčné hmoty (ECM) a udržení homeostázy matrix, ale mohou také vést k fibróze a mít funkční důsledky. To je důležité u stárnoucích tkání, protože změny v ECM mohou být rozsáhlé a mnohostranné, což vede k aktivaci CFs a následné aberantní remodelaci tkáně.
Skutečně bylo prokázáno, že myofibroblasty jsou hojnější ve starých srdcích ve srovnání s mladými a přímo indukují změny v geometrii tkáně. Ačkoli in vitro materiálové systémy identifikovaly jednotlivé vlastnosti ECM, které hrají odlišné role ve funkci CFs, zůstává výzvou tyto vlastnosti nezávisle měnit. Ve většině platforem s náplastmi ladění mechanických vlastností změní ligandy a/nebo architekturu. Bylo popsáno několik nových materiálových systémů, které jsou schopny nezávislé laditelnosti, ale začlenění vlastností nativní ECM stále chybí. Proto je naše chápání specifických přínosů vyplývajících z podnětů ECM v současné době omezené. Vědci se proto snažili vyvinout náplast založenou na nativní ECM, ve které by mohli individuálně ladit mechaniku a věrně napodobovat in vivo srdeční prostředí – jak složení, tak architekturu – což by umožnilo identifikovat role specifické pro ECM v aktivaci CFs související s věkem, mechanosenzingu, remodelaci matrix a senescenci.
V této studii autoři popsali hybridní náplast z decelularizované mimobuněčné hmoty a syntetického hydrogelu, která nezávisle poskytuje dvě odlišné vlastnosti matrix – prezentaci ligandů a tuhost – kultivovaným buňkám in vitro, což umožňuje identifikaci jejich specifických rolí ve stárnutí srdce. Hybridní náplast zachovává nativní složení a organizaci matrix mladé nebo staré myší srdeční tkáně, zatímco její mechanické vlastnosti lze nezávisle ladit tak, aby napodobovaly tuhost mladé nebo staré tkáně. Naočkováním těchto náplastí primárními myšími kardiálními fibroblasty autoři identifikovali odlišné mechanismy aktivace kardiálních fibroblastů, remodelace matrix a senescence závislé na věku a matrix. Důležité je, že ukázali, že prezentace ligandů mladé mimobuněčné hmoty může převážit profibrotické tuhostní podněty typicky přítomné ve stárnoucí mimobuněčné hmotě při udržování nebo řízení klidového stavu kardiálních fibroblastů. Tyto laditelné náplasti mohou v konečném důsledku umožnit objev specifických mimobuněčných cílů pro prevenci dysfunkce stárnutí a podporu omlazení.