Průlom ve výzkumu Alzheimerovy choroby: Vzácná mutace chrání mozek před zánětem
Vědci objevili, že vzácná genetická mutace chrání před Alzheimerovou chorobou tím, že tlumí centrální zánětlivou dráhu. Tyto výsledky se jim podařilo zopakovat s použitím malé molekuly [1].
Žena, která překonala nepřízeň osudu
Posledních 40 let vědci studují rozsáhlou rodinu čítající přibližně 6 000 lidí v kolumbijském Medellíně a okolí. Mnoho členů této rodiny nese vzácnou genetickou mutaci, PSEN1 E280A (Paisa). U nositelů této mutace je prakticky zaručen rozvoj Alzheimerovy choroby s časným nástupem. Typicky se u nich projevují známky kognitivního poškození v polovině 40. let, demence se rozvine v 50. letech a umírají v 60. letech.
Jedna žena z této rodiny, Aliria Rosa Piedrahita de Villegas, byla pozoruhodnou výjimkou. Navzdory tomu, že nesla mutaci Paisa, zůstala kognitivně zdravá až do svých raných 70. let a zemřela na rakovinu v roce 2020 ve věku 77 let.
Posmrtné snímky Aliriina mozku ukázaly, že její mozek byl plný amyloidních plaků, což je jeden z klíčových patologických znaků Alzheimerovy choroby. Nicméně měla velmi málo druhého znaku, neurofibrilárních spletí tau proteinu, zejména v oblastech mozku souvisejících s pamětí.
Ukázalo se, že kromě škodlivé mutace Paisa měla Aliria také dvě kopie další, extrémně vzácné mutace v genu APOE3. Tato varianta je známá jako mutace R136S nebo Christchurch, pojmenovaná podle města na Novém Zélandu, kde byla poprvé identifikována.
Od té doby vědci identifikovali několik desítek lidí s jednou kopií mutovaného genu místo dvou, což z nich činí heterozygoty. U těchto lidí byla mutace mírně ochranná, což naznačuje vztah závislý na dávce [2]. Doposud se však málo vědělo o mechanismu ochranného účinku mutace Christchurch. Nová studie z Weill Cornell Medicine poskytuje zajímavou odpověď.
Četné ochranné účinky
Vědci použili CRISPR/Cas9 k vytvoření myšího modelu, ve kterém byl původní myší gen APOE nahrazen buď normálním lidským genem APOE3, nebo ochranným APOE3 s mutací Christchurch. Tyto myši byly poté zkříženy s etablovaným myším modelem tauopatie (P301S), aby se studovaly účinky mutace v přítomnosti tau patologie nezávisle na amyloidních placích. Myši nesoucí mutaci vykazovaly výrazné snížení akumulace agregovaného tau v hippocampu. Mutace také chránila před ztrátou synapsí, zachovala hladiny synaptofyinu a postsynaptického proteinu PSD95.
Jedním z nejzákeřnějších příznaků tauopatie je ztráta myelinu, která poškozuje neuronální funkci. Myši s mutací byly chráněny, což prokázalo zvýšenou expresi myelinového bazického proteinu (MBP) a dalších myelinačních markerů v hippocampu.
Funkčně mutace zabránila poklesu theta a gama vln v hippocampu, způsobenému tau. Theta a gama vlny jsou rytmy synchronizované elektrické aktivity generované velkými skupinami neuronů. Jsou zásadní pro to, jak mozek zpracovává informace, zejména pro paměť. Pokles theta a gama vln naznačuje, že mozkové okruhy neefektivně komunikují a koordinují se.
Toto narušení na úrovni okruhů je přímou základní příčinou kognitivních poruch pozorovaných u Alzheimerovy choroby, jako jsou potíže s vytvářením nových vzpomínek. Článek poznamenává, že tyto deficity se mohou objevit dlouho před smrtí neuronů, což z nich činí časný indikátor onemocnění.
„Jsme obzvláště povzbuzeni, že tato mutace zlepšuje onemocnění na úrovni mozkových funkcí, což dosud nebylo prokázáno,“ řekla Dr. Sarah Naguib, spoluautorka studie.
Zajímavé je, že vědci nepoužili obvyklé fyzické testy, jako je Morrisův vodní labyrint, k hodnocení kognitivních funkcí. Theta a gama vlny mohou být přímějšími markery mozkové aktivity než fyzické projevy, které mohou být ovlivněny mnoha vnějšími faktory.
Klíčem je zánět
Vědci také provedli experimenty in vitro na myších mikrogliích, což jsou rezidentní imunitní buňky mozku, a na lidských mikrogliích odvozených z indukovaných pluripotentních kmenových buněk. V mozku jsou geny APOE exprimovány převážně v mikrogliích a astrocytech, ale mnohem méně v neuronech.
Experimenty ukázaly, že mikroglie s mutací R136S byly účinnější v příjmu a odstraňování tau. To by mohlo naznačovat, že mutované buňky vynikají v prevenci vstupu extracelulárního tau do neuronů, kde je tento protein nejnebezpečnější.
Centrálním zjištěním bylo, že mutace R136S potlačila signalizační dráhu cGAS-STING-interferon v mikrogliích. Tato dráha, centrální regulátor zánětu, je normálně aktivována tau patologií a je známo, že je hlavním hybatelem progrese a příznaků Alzheimerovy choroby.
Léčba tauopatických myší, které měly normální gen APOE3, inhibitorem cGAS zopakovala mnoho výhod mutace, snížila šíření tau a chránila před ztrátou synapsí. Léčba způsobila vysoce korelované změny genové exprese jak v mikrogliích, tak v excitačních neuronech.
„Toto je vzrušující studie, protože naznačuje, že inhibice této dráhy cGAS-STING by mohla učinit mozek odolnějším vůči procesu Alzheimerovy choroby, a to i tváří v tvář významné akumulaci tau,“ řekla hlavní autorka studie, Dr. Li Gan, ředitelka Helen and Robert Appel Alzheimer’s Disease Research Institute na Weill Cornell Medicine. „Nemůžeme do lidí vložit vzácnou mutaci Christchurch, abychom zabránili Alzheimerově chorobě, ale zacílení na stejnou dráhu, kterou moduluje, by mohlo nabídnout novou terapeutickou strategii pro Alzheimerovu chorobu a potenciálně i další neurodegenerativní stavy.“
Literatura
[1] Naguib, S., Lopez-Lee, C., Torres, E. R., Lee, S.-I., Zhu, J., Zhu, D., Ye, P., Norman, K., Zhao, M., Wong, M. Y., Ambaw, Y. A., Muñoz-Castañeda, R., Wang, W., Patel, T., Bhagwat, M., Norinsky, R., Mok, S.-A., Walther, T. C., Farese, R. V., … Gan, L. (2025). The R136S mutation in the APOE3 gene confers resilience against tau pathology via inhibition of the cGAS-STING-IFN pathway. Immunity.
[2] Quiroz, Y. T., Aguillon, D., Aguirre-Acevedo, D. C., Vasquez, D., Zuluaga, Y., Baena, A. Y., … & Arboleda-Velasquez, J. F. (2024). APOE3 Christchurch heterozygosity and autosomal dominant Alzheimer’s disease. New England Journal of Medicine, 390(23), 2156-2164.